Vaccination Covid : l’heure de la personnalisation des situations a sonné

La pandémie à Sars-CoV-2 se prolonge en épidémie qui pourrait durer des années avec pour l’instant des variants plus contagieux mais moins mortels. Partout l’immunité des individus se renforce par l’infection, la vaccination ou les deux.

LA COVID-19 EST UNE VIROSE RESPIRATOIRE POTENTIELLEMENT GRAVE AVEC UN POTENTIEL SYSTEMIQUE ET DES FORMES PROLONGEES

Il faut insister sur cette gravité potentielle car elle se produit quand le terrain immunitaire est affaibli c’est à dire chez les personnes âgées mais aussi dans de nombreuses situations d’immunodéficience, comme le diabète, le cancer, les traitements immunosuppresseurs et des déficits génétiques. Le virus est transporté dans l’air par des gouttelettes et des aérosols, d’où son extrême contagiosité. Entre 50 et 80% des formes cliniques passent inaperçues (formes asymptomatiques ou à symptomatologie bénignes) mais ces individus transmettent le virus.

Figure N°1: L’histoire naturelle de l’infection à Sars-CoV-2

La pandémie a entrainé au moins 6 millions de morts (Figure N°2). Ces données de morts confirmées sous estiment la mortalité y compris dans les pays développés où les déclarations de décès fonctionnent en qualité et en temps. 

Figure N°2: Cette mortalité cumulée dans le monde est une estimation minimum s’agissant des décès confirmés. 

En réalité la sous-estimation est majeure dans les pays les plus peuplés et les moins développés.

Figure N°3: Décès cumulés estimés et déclarés dus à la COVID-19, dans le monde et par région de l'OMS, au 31 mai 2022. Nombre cumulé de décès estimés et déclarés (A) et nombre cumulé de décès par million d'habitants (B), dans le monde et par région de l'OMS, au 31 mai 2022. Toutes les données proviennent de l'Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), consulté le 31 mai 2022. Notez que le scénario de référence de l'IHME fournit une gamme d'infections estimées cumulées et quotidiennes et de décès estimés cumulés et quotidiens, et nous nous référons à l'estimation moyenne dans tous les chiffres. Les décès cumulés et quotidiens déclarés du 2 mai au 31 mai 2022 ont été modélisés sur la base de données antérieures .

LA PHASE PANDEMIQUE

C’est la période de tous les dangers. Elle peut être résumée en deux séquences, avant et après le vaccin. 

La médecine de population face au danger 

Cette médecine de population fait fi d’un certain nombre de données car c’est l’incertitude qui domine. Le temps est le paramètre clé. La confiance des populations aussi pour obtenir une meilleure observance des comportements qui freinent la transmission. La période prévaccinale de la pandémie montre que les pays qui ont agi durement et rapidement – ​​l’approche « allez fort, allez vite » – s’en sont souvent mieux sortis que ceux qui ont attendu pour finalement être contraints au confinement.

Avant le vaccin et en l’absence de toute immunité spécifique antérieure il fallait agir très vite. 

Les actions en face d’une pandémie sont connues depuis longtemps. Curieusement et à la différence d’autres pays en Europe cet acquis issus des pandémies de grippe ou même de l'épidémie de Sars-CoV-1 à Hong Kong a été plutôt ignoré. Des mesures de protection personnelle non pharmacologique ont été décidées, certaines assez tardivement. Tester, isoler et tracer les cas contacts est efficace. Porter un masque aussi et quand les personnes en portent tous c’est très supérieur. Éviter les contacts rapprochés aussi. 

L’occasion perdue d’apprendre la santé publique

Dans la confusion qui a persisté plusieurs mois, nous n’avons pas fait la pédagogie de ces mesures de santé publique. C’est une occasion perdue. La principale responsabilité a été celle du gouvernement dont l’impréparation et les changements de recommandations ont semé le doute puis généré la perte de confiance. La deuxième responsabilité est celle des négateurs de la pandémie quels qu'ils soient, ceux qui ont affirmé du haut de leur arrogance que le virus s’attrapait par les mains, ceux qui ont menti sur les morts, les formes graves et la transmission. Les médias centrés sur l’hexagone ont très peu relayés les voix des scientifiques européens ou d’autres pays du monde ce qui a donné à des personnalités en quête d’exposition médiatique une fausse lumière. Ce fut tragique car cette phase sporadique a été très mortelle en France alors que nous avions l’exemple Italien qui aurait dû nous permettre par le simple bon sens de mieux nous protéger.

Vacciner massivement mais sans obligation généralisée

Vacciner dans une pandémie est l’arme la plus efficace pour diminuer la mortalité. Il s’agit toujours d’une médecine de population car il faut que le plus grand nombre de personnes soient immunisées en un minimum de temps. La croissance exponentielle du nombre de cas peut alors être enrayée. 

Après le vaccin la situation s’est fortement améliorée malgré des variants toujours très agressifs

Nous avons vacciné assez vite mais de manière peu ciblée au début à cause de l’absence d'équipes de santé publique mobiles capables de prioriser non seulement les Français en résidences de personnes âgées mais aussi les immuno-fragiles où qu’ils se trouvent et aussi les populations avec un accès limité aux vaccinodromes pour des raisons culturelles, socio-économiques, professionnelles ou géographiques. Les “brigades” sanitaires mobiles inscrites dans la loi n’ont jamais été constituées. Aujourd’hui bientôt trois ans après la pandémie nous n’avons toujours pas de dispositif minimal pour prendre en charge les popualtions dans leur lieu de vie. Cette vaccination a cependant diminué fortement la mortalité et le pass sanitaire a permis ensuite de limiter la transmission en restreignant les interactions sociales des non vaccinés. Car il faut le répéter, les personnes vaccinées ont une protection très forte (90%) contre les formes graves, un peu moins forte pour les formes non sévères (environ 70%) et entre 30 et 50% pour la transmission. Ce qui est très important dans un contexte de pandémie.

Le risque sur la confiance d’une décision de vaccination obligatoire a été évité

Il y a dans notre pays un mélange improductif de toutes les oppositions à E. Macron. Ce mélange se fait souvent au mépris de la rationalité. En réalité, il ne suffit pas de critiquer le président actuel pour avoir “raison”. Et cette question de l’obligation vaccinale en est l’exemple. La décision de cibler les contraintes sur les non vaccinés a été suivie d’une maîtrise salvatrice de la pandémie. D’autres pays ont aussi choisi cette voie et ceci doit être retenu pour l’avenir. De fait, le pass vaccinal aurait pu être institué plus tôt après la disponibilité des vaccins, par exemple à trois mois comme l’a fait le Danemark, ce qui lui a permis d’avoir des résultats plus rapides et de lever plus tôt les contraintes. Toujours le même agir fort et vite. 

Aujourd’hui le bénéfice de la vaccination est tellement évident qu’il n’est plus contesté sérieusement. 

Les preuves des cohortes en vie réelle sont concordantes et les statistiques de mortalité aussi (Figure N°4). 

Figure N°4: La mortalité s’effondre partout dans le monde.

À côté de l’efficacité il y a une autre constatation qui a convaincu les Français c’est l’extraordinaire sécurité des vaccins à ARN messager. Les principales complications sérieuses quoique rares ont en effet été observées avec les vaccins à virus vecteur comme le vaccin d'Astrazeneca ou de Janssen. C’est soit dit en passant le contraire de ce qui avait été avancé par les opposants au vaccin à ARN messager. En revanche ces vaccins qui répétons le sont très efficaces et occasionnent très peu d’effets secondaires graves sont susceptibles de voir les variants leur échapper d’abord marginalement puis plus fréquemment. C’est ce que l’on observe avec un autre virus à ARN celui de la grippe saisonnière. Là cet échappement n’est pas annuel mais au gré des mutations puisque la saisonnalité de la Covid-19 est faible. Il est très vite apparu qu’il fallait mettre à jour l’antigène de la protéine spike pour entretenir une bonne immunité et réduire les contaminations. En effet, les formes graves sont toujours assez bien prévenues par le vaccin initial. 

Omicron est le variant de la transition épidémique

Ce variant et ses sous variants est dominant dans le monde depuis environ 10 mois. Grâce à une campagne de vaccination massive et aux patients guéris d’une infection, le nombre de personnes immunisées à des degrés divers est très élevé dans les pays développés. Le nombre de patients hospitalisés s’est effondré. Dans le même temps nous avons un antiviral très efficace le Paxlovid qui permet de protéger ceux qui pourraient faire une forme grave en raison de leur état. Il est temps de changer de stratégie.

LA MEDECINE PERSONNALISEE FACE A LA PHASE EPIDEMIQUE

Dans une épidémie, la médecine ambulatoire est le véritable moyen de diminuer l’impact sur les individus et la société en général. Nous avons tout pour le faire, des autotests, des tests PCR, le vaccin et l’antiviral. Les infirmières, les pharmaciens et les laboratoires d’analyse médicale agissent de concert avec les médecins généralistes. Il faut encore déléguer des tâches notamment aux infirmières qui ont joué un rôle majeur dans la phase pandémique. Ces avancées auront des externalités positives dans les autres viroses respiratoires notamment la grippe.

Le vaccin reste le pilier de l’immunité y compris chez ceux qui ont été infectés

Le Canada, la Grande-Bretagne et l'Union européenne ont approuvé des boosters bivalents ciblant la variante BA.1 d'Omicron en plus de la souche ancestrale. L’examen par l’EMA des vaccins adaptés aux variants BA.4 et BA.5 est terminé et ils ont été approuvés. Des études animales et précliniques sur l'homme ont confirmé une excellente production d'anticorps contre le virus ancestral, la souche BA.1 et les souches BA 4/5. La durabilité de ces réponses d'anticorps n'est pas entièrement claire. Les nouveaux vaccins sont destinés à être utilisés au moins 2 mois après une précédente vaccination (qu'il s'agisse d'une primovaccination ou d'un premier ou second rappel). Un intervalle plus long entre les vaccinations pourrait améliorer l'immunogénicité du rappel. De nombreux experts suggèrent d'attendre au moins 3 mois avant de booster après une infection naturelle. La co-administration avec le vaccin antigrippal est encouragée. 

Chacun doit discuter avec son médecin de faire un rappel de vaccination avant l’hiver 

C’est une question de choix du risque. Plusieurs facteurs interviennent en dehors de l’âge et des comorbidités. Le fait d'avoir une activité professionnelle qui peut être gênée par une absence en cas de forme moyenne qui s’accompagne presque toujours d’une queue d’asthénie sérieuse est à considérer. Le contexte familial concerne en particulier des enfants immunodéprimés par un traitement pour cancer ou transplantation. La proximité avec des personnes âgées est à considérer même si elles sont vaccinées. Plusieurs articles avancent l’idée que le taux d’anticorps neutralisants est un élément de décision. Un taux bas n’est pas protecteur et peut indiquer un rappel. Nous sommes à ce sujet dans une période charnière puisque le vaccin double souche sauvage et omicron est autorisé en Europe mais pas encore disponible. Si le patient est très fragile, il est préférable de faire un rappel avec le vaccin initial. Si la question se pose pour un patient sans comorbidités, il est possible d’attendre l’arrivée des premières doses du rappel à deux ARN messagers. Pour les enfants il n’y a pas de changement, les enfants à risque sont concernés par la vaccination et nous n’avons aucune statistique sur le taux de vaccination dans cette population. C’est tout à fait anormal.

Cette médecine personnalisée est de la responsabilité des médecins et en premier lieu des médecins généralistes

Elle est basée sur la liberté de choix et doit le rester. Elle n’est possible qu’avec la communication du risque réel et le respect de l’éthique notamment pour les soignants. Le risque réel est calculable car il existe des systèmes de score permettant de mettre une valeur comparative sur ce risque. Par ailleurs chaque soignant doit avoir à l’esprit que ne pas nuire commence par ne pas transmettre à autrui une maladie au potentiel pathogénique protéiforme.

“Les cliniciens devront prendre des décisions individuelles avec les patients sur le meilleur moment pour ces rappels. Les patients qui prévoient assister à un événement à haut risque au début de l'automne pourraient décider de recevoir un rappel quelques semaines à l'avance. D'autres pourraient préférer attendre la fin de l'automne ou le début de l'hiver en prévision de la recrudescence des infections respiratoires par temps froid. En fin de compte, la plupart des réponses aux incertitudes concernant le calendrier et les performances des nouveaux rappels dans tous les nombreux sous-groupes de receveurs d'âge, de santé et d'expérience vaccinale attendent à la fois des essais cliniques et des données réelles.”

L’antiviral Paxlovid doit être utilisé précocément pour des patients ciblés  

Cet antiviral est très bien supporté et redoutablement efficace. C’est en médecine ambulatoire qu’il trouve sa place. Encore faut-il que la prescription et la délivrance soient effectuées. Or ce n’est pas le cas. Avec l’automne et l’hiver de nouvelles contaminations des personnes fragiles n’ayant pas une immunité satisfaisante vont se produire. Il faut s’y préparer (Figure N°5).

Figure N°5: La place des antiviraux est évidente devant ces résultats. Le risque, répétons-le, n’est pas uniquement le grand âge. Nous devons faire plus pour cibler les rappels (au delà de deux) et éventuellement les antiviraux sur ces groupes à haut risque.

Le défi des syndromes post-aigus

De nombreux patients présentent après la Covid-19 des symptômes persistants: perte du goût ou de l'odorat, fatigue extrêmement tenace et difficultés cognitives (liste non exhaustive). Il est important de tracer l’infection initiale par le dosage des anticorps anti-nucléocapsides. En effet, ne pas avoir eu l’infection de la Covid-19 exclut le coronavirus comme cause aux symptômes présentés. Parmi ceux et celles qui ont été infectés environ un tiers signalent un ou plusieurs symptômes liés à la COVID-19 qui durent plus de 4 semaines après l'apparition du premier symptôme. La prévalence de ces formes post-aiguës a été estimée dans la plupart des études entre 10 % et 60 %. Ce pourcentage représente bien l’incertitude des critères diagnostiques. Les symptômes les plus fréquents sont la fatigue, la dyspnée et les troubles cognitifs (également appelés « brouillard cérébral », qui comprennent la perte de concentration et de mémoire), ainsi que la douleur et les courbatures à différents endroits (y compris les maux de tête), la toux, modification de l'odorat ou du goût et la diarrhée. Ces syndromes post-aigus sont difficiles à diagnostiquer et à traiter. Les patients se présentent d’abord chez leur médecin généraliste et pour l’instant il est difficile de trouver des solutions. La vaccination semble réduire le risque mais faiblement. Des espoirs sont nés de cas clinqiues montrant une amélioration avec le Paxlovid. Enfin le reconditionnement physique n’a pas démontré son efficacité dans le cas des patients présentant des symptômes au-delà de 4 semaines. Récemment des auteurs ont pu soulever un coin du voile. Ils ont retrouvé chez environ 60% des patients ayant des symptomes post-aigus des antigènes du virus. La protéine spike (la protéine du virus qui lui permet de s’accrocher et de pénétrer dans les cellules), sa sous unité S1 ou bien la nucléocapside mais à l’état libre dans le sang. Ces résultats sur un petit échantillon permettent d’associer la persistance de ces antigènes (mais pas du virus) et les symptomes post-aigus.

Les vaccins pourraient connaître des évolutions majeures

Mieux verrouiller la porte d’entrée par l’immunité muqueuse vaccinale

Nous savons que l’immunité humorale des muqueuses joue un rôle important dans la pénétration du virus dans l’arbre respiratoire. La présence d’immunoglobulines A (IgA) est nécessaire. Les vaccins ARN messager entraînent une réponse vaccinale comprenant des IgA au niveau de la muqueuse des voies aériennes. Ces IgA diminuent plus vite que les IgG circulantes dans le sang c’est pourquoi la réponse à des vaccins nasaux et non plus intramusculaires est étudiée.

La deuxième évolution est celle d’une immunité vaccinale plus durable et d’anticorps vaccinaux pléiotropes

Dans cet article de Nature les auteurs reviennent sur l’immunité acquise après l’infection pour insister sur le fait que le virus y échappe grâce aux mutations et aux variants selectionnés pour leur capacité à le faire. Les scénarios sont très bien figurés. La phase initiale de la pandémie peut être considérée comme l'intrigue d'un film d'action qui commence avec un personnage (le virus) courant librement à travers le monde, échappant à la capture jusqu'à être finalement envoyé en prison (construit par une immunité naturelle basée sur des moyens non spécifiques (interférons) et spécifiques (anticorps neutralisants et cellules T)). Cependant, si cette prison n'est pas suffisamment sécurisée, le virus peut s'échapper, grâce à des mutations avantageuses. L'immunité induite par les vaccins obtenus via des antigènes d’autres protéines Spike basés sur la surveillance de ces variants en fonction de leur menace en vie réelle devrait aider à garantir que ces voies d’échappement sont bien fermées. Mais le film n'est pas encore terminé. Bien que les vaccins, les anticorps monoclonaux et les antiviraux soient capables de contrôler le virus, la question de savoir si le virus continuera de surprendre en trouvant des voies d'échappement nouvelles et inattendues reste une question ouverte. Pour verrouiller cette immunité vaccinale, d'autres antigènes que la protéine Spike sont étudiés parmi les antigènes du virus. Enfin des pseudovirus non réplicatifs munis des antigènes du virus pathogène pourraient être construits pour immuniser les humains ou les animaux.

L'immunité cellulaire une grande inconnue

Ce champ très important de l’immunité est encore très largement inconnu en particulier en raison des difficultés à mesurer et monitoriser cette réponse des cellules T. Des avancées croisées avec l'immunothérapie des cancers pourraient apporter de nouvelles solutions. 

Un possible recul de leurs indications par la concurrence de nouveaux anticorps monoclonaux ne peut être exclue

L’immunité vaccinale diminue avec le temps. C’est une des raisons pour effectuer des rappels. L’efficacité contre les formes graves est la moins altérée par le temps mais l’efficacité contre l’infection et la transmission devient problématique après 200 jours (figure N°6).Les vaccins ne sont pas tous égaux dans cette perte d’efficacité. Les vaccins à ARNm ont une efficcaité plus durable.

Figure N°6:

Récemment des chercheurs israéliens ont mis en évidence que des anticorps sont efficaces in vitro contre toute la classe coronavirus rendant peut être moins indispensable les vaccins basés sur les variants récents. 

CONCLUSION

Lundi, l'EMA a déclaré que son approbation du vaccin actualisé BA.4/5 de Pfizer-BioNTech reposait en partie sur des données issues d'essais cliniques sur l'homme disponibles pour le vaccin BA.1. Il est important de déployer les rappels des vaccins originaux et des vaccins bivalents - selon ce qui est disponible - dès maintenant, en premier lieu pour les personnes vulnérables et les personnes âgées. Pour autant si le choix existe il est préférable de se faire vacciner au titre d’un rappel par le vaccin bivalent BA. 4/5. Il ne faut pas sous estimer l’ampleur d ela tâche car nous somems au dessous des 80% de vaccinés à deux doses. Personne ne sait si la hausse actuelle des infections peut devenir un sujet de préoccupation en terme d’hospitalisation et de décès, par contre les modélisations renseigner utilement sur une résurgence épidémique dont le pic serait fin décembre. L'adoption des vaccins mis à jour pour Omicron pourrait être faible et non ciblée toujours pour les raisons d’accès des personnes fragiles à ce vaccin ou bien des équipes de soins aux patients fragiles puisque nous ne disposons pas d’équipes dédiées ni de bases de données exhaustives. 

En conclusion il faut souligner que plusieurs questions ont trouvé des réponses dans la vraie vie:

• La plateforme ARN messager a prouvé qu’elle pouvait délivrer un vaccin adapté dans des temps adaptés à la mutagénicité du virus, initialement et maintenant avec Omicron.

• La stratégie qui associe la vaccination, les antiviraux et les anticorps est cohérente, ses résultats sont encourageants.

• l’innocuité des vaccins à ARN messager est très solidement établie puisque c’est tout simplement sur les bases de la plus grande campagne de vaccination de l’histoire vaccinale.

• la Covid-19 est une virose respiratoire mais il ne faut pas oublier les formes systémiques et prolongées. Nous sommes très loin de connaître et donc de traiter ces formes cliniques en particulier les atteintes neurologiques et musculaires ou cardiaques. Or de nombreux patients sont handicapés par les symptômes de ces atteintes en particulier l’asthénie et le brain fog.

Cette pandémie a aussi démontré que ce n’est pas la recherche qui sauve des vies mais l’innovation, de l’invention à la production. Chercher n’est pas innover. Il s’agit d’une évidence qui devrait se traduire dans les politiques publiques et dans la culture scientifique des sociétés développées.