Ces différences homme-femme qui impactent nos systèmes immunitaires comme nos cerveaux

Cet article a été publié initialement sur le site de la revue Knowable Magazine from Annual Reviews et traduit avec leur aimable autorisation.

Supposons qu'un couple ait deux enfants, un garçon et une fille. Il y a de fortes chances qu'ils grandissent tous deux avec un cerveau typique et sain. Mais si l'un d'entre eux s'écarte de la voie habituelle du développement cérébral ou souffre de problèmes de santé mentale, leur parcours risque d'être différent.

Les différences du fils pourraient se manifester en premier. Toutes choses égales par ailleurs, il a quatre fois plus de chances que sa sœur de recevoir un diagnostic d'autisme. Les taux d'autres troubles du développement neurologique et de handicaps sont également plus élevés chez les garçons. Lorsqu'il devient un jeune homme, ses risques de développer une schizophrénie sont deux à trois fois plus élevés que ceux de sa sœur.

Lorsque les frères et sœurs atteignent la puberté, ces risques relatifs s'inversent. La sœur aura presque deux fois plus de chances de souffrir de dépression ou de troubles anxieux. Beaucoup plus tard dans la vie, elle aura un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer. 

Ces tendances ne sont pas des règles absolues, bien sûr : Les hommes peuvent souffrir de dépression et de la maladie d'Alzheimer, certaines filles sont autistes et les femmes ne sont pas à l'abri de la schizophrénie. Les cerveaux masculins et féminins se ressemblent plus qu'ils ne diffèrent. 

Mais les scientifiques découvrent que ces différents profils de risque ne sont pas dus uniquement aux pressions que subissent les femmes dans une société patriarcale ou au fait qu'elles ont tendance à vivre plus longtemps, ce qui donne aux maladies du vieillissement le temps de se développer. Des différences biologiques subtiles entre les cerveaux et les corps masculins et féminins sont des facteurs importants. 

Pour expliquer ces différences entre les sexes, il faut chercher à certains endroits évidents. Les deux chromosomes X de la femme, contre une seule copie pour l'homme. Les différences entre les hormones sexuelles - principalement la testostérone chez les hommes et les œstrogènes chez les femmes - en sont une autre. Mais des recherches de plus en plus nombreuses mettent en évidence une influence moins évidente : les cellules et les molécules du système immunitaire. 

Les scientifiques disposent depuis longtemps de preuves établissant un lien entre l'activité immunitaire et les différences et troubles cérébraux, mais la science qui ajoute le sexe à cette équation est encore en développement. Jusqu'à la dernière décennie, les neuroscientifiques n'utilisaient couramment que des animaux mâles dans leurs expériences, craignant que les cycles hormonaux des femelles n'interfèrent avec les résultats. Ce problème s'est avéré beaucoup moins important que prévu. En outre, les scientifiques savent désormais que les hormones des rongeurs mâles peuvent fluctuer tout autant - non pas selon un cycle fixe, mais en réponse à des facteurs tels que leur position dans la hiérarchie sociale du groupe de leur cage. Depuis 2016, les National Institutes of Health demandent aux demandeurs de fonds de recherche d'utiliser les deux sexes ou d'expliquer pourquoi ils n'en utilisent qu'un seul.

Le sexe influence la neurodiversité et les taux de troubles mentaux tout au long de la vie. Les garçons et les jeunes hommes sont exposés à un risque élevé pour plusieurs pathologies. Pendant et après l'adolescence, le risque de plusieurs autres pathologies est plus élevé chez les femmes. 

Dans des études récentes, les neuroscientifiques ont découvert que les cellules immunitaires appelées microglies agissent différemment dans le cerveau en développement des rongeurs mâles et femelles, même en l'absence de toute infection. Selon les chercheurs, ces actions microgliales, reflétées dans des études sur des personnes, pourraient prédisposer les garçons à des différences et à des troubles neuronaux au début de leur vie, mais pourraient les protéger plus tard. Les scientifiques ont également identifié plusieurs gènes impliqués dans les réponses immunitaires qui pourraient contribuer à expliquer les risques accrus pour les filles et les femmes à partir de la puberté. Avec le temps, une meilleure compréhension de ces différences pourrait conduire à des traitements spécifiques au sexe. 

"Nous commençons tout juste à creuser cette question", explique Justin Bollinger, neuroscientifique à l'université de Cincinnati. "C'est super important et super triste car pendant très longtemps, les chercheurs ont estimé que les mâles étaient suffisants, que les mâles et les femelles agissaient de la même manière, qu'ils réagissaient aux mêmes choses." 

L'immunité dans le cerveau en développement

L'un des premiers indices reliant le développement du cerveau et les réponses immunitaires est apparu à la fin des années 1980, lorsque des chercheurs ont examiné les registres des naissances et les dossiers des hôpitaux psychiatriques en Finlande, où une épidémie de grippe avait sévi à l'automne 1957. Les scientifiques ont constaté que si les femmes enceintes en étaient à leur deuxième trimestre cet automne-là, leurs enfants adultes étaient environ 50 % plus susceptibles d'être admis à l'hôpital avec un diagnostic de schizophrénie que les enfants des femmes qui en étaient à leur premier ou troisième trimestre pendant l'épidémie. 

D'autres études ont corroboré ce résultat, suggérant que si le système immunitaire d'une femme est appelé à combattre une infection pendant la grossesse, il peut prédisposer sa progéniture à la schizophrénie. "Cela a vraiment attiré l'attention sur la façon dont le système immunitaire peut perturber le développement du cerveau", déclare Margaret McCarthy, neuroscientifique à la faculté de médecine de l'université du Maryland à Baltimore. Entre-temps, des chercheurs de New York ont mis en évidence divers problèmes neurologiques chez les enfants de mères ayant contracté la rubéole lors d'une épidémie en 1964, notamment un taux anormalement élevé d'autisme. 

Pour imiter les effets des épidémies dans les populations humaines et étudier les mécanismes possibles, les scientifiques ont injecté des bactéries ou des virus non infectieux à des rats et des souris en gestation. Cela provoque une réponse immunitaire chez la mère, qui influence à son tour l'activité immunitaire de la progéniture. Les chercheurs étudient ensuite les petits après leur naissance.

Lorsqu'une infection active le système immunitaire d'une femme enceinte, les molécules qui favorisent une réponse immunitaire traversent le placenta pour atteindre le fœtus en pleine croissance, où elles peuvent altérer le cerveau en développement. 

Ces études ont conforté l'idée que l'infection maternelle affecte le cerveau du bébé. Bien qu'il soit difficile de dire si un rongeur présente des signes spécifiques d'autisme ou de schizophrénie, les scientifiques observent que les petits sont plus anxieux et moins sociaux que ceux nés de mères qui n'ont pas subi de défi immunitaire.

Les petits ont également plus de microglies, et plus actives. Ces cellules, qui représentent 10 % du cerveau, sont les cellules immunitaires résidentes de l'organe : Leur rôle est d'avaler les bactéries, les virus et les champignons qui les envahissent, ainsi que de consommer les déchets cellulaires ordinaires. Mais elles font bien plus que cela. La microglie libère également des substances chimiques appelées facteurs de croissance pour soutenir le cerveau. Et pendant le développement du fœtus, elle rompt les connexions inutiles entre les cellules nerveuses, voire élimine complètement des cellules - des actions qui sculptent le câblage du cerveau. Si la microglie est exposée à une infection au cours de cette période critique, certains scientifiques suggèrent que le modelage pourrait se dérégler et que le cerveau pourrait en subir les conséquences à long terme. 

Jusqu'à présent, les preuves de ces effets sont plus limitées chez l'homme, mais les scanners cérébraux et les études d'autopsie révèlent tous deux un nombre anormalement élevé de microglies actives chez les personnes atteintes de schizophrénie ou d'autisme. 

Microglie masculine et féminine

Le sexe ajoute un autre élément au lien entre la microglie et le développement du cerveau : Ces cellules se comportent différemment dans certaines parties des cerveaux masculins et féminins en développement, même lorsque tout se passe normalement.

Prenons, par exemple, les résultats obtenus par McCarthy en 2019 sur le jeu des jeunes rats. Chez les jeunes animaux, le jeu est influencé par une région du cerveau appelée amygdale, et l'on sait que l'effet de la testostérone sur l'amygdale pousse les chiots mâles à jouer à la dure - une tendance qui n'est pas observée chez les femelles. Les chercheurs ont constaté que la microglie de l'amygdale était plus active chez les mâles, en raison de l'exposition à la testostérone dans l'utérus. La microglie masculine très active a dévoré un autre type de cellules qui se développent en cellules en forme d'étoile, appelées astrocytes. "Ils se livrent essentiellement à un meurtre cellulaire", explique M. McCarthy. 

Chez les femelles, ont observé les scientifiques, ces astrocytes survivent et semblent atténuer l'activation des cellules nerveuses de l'amygdale - et cette atténuation, à son tour, semble réduire la brutalité. Et lorsque les chercheurs ont utilisé un anticorps pour empêcher la microglie de tuer les astrocytes concernés chez les chiots mâles, ces derniers n'ont plus joué au dur. Selon McCarthy, les astrocytes, lorsqu'ils sont présents, suppriment l'activité des nerfs en temps réel pour empêcher les jeux brutaux. 

Il existe de nombreuses autres façons dont la microglie agit différemment dans les cerveaux typiques des rongeurs mâles et femelles à un très jeune âge. Et ces différences peuvent avoir des conséquences à long terme, notamment si la mère rencontre une infection ou si les scientifiques en imitent une en laboratoire. Par exemple, les auteurs d'une étude de 2020 ont examiné la microglie dans la progéniture adulte de mères souris exposées à une molécule synthétique qui imite le matériel génétique d'un virus. Ils se sont concentrés sur une partie du cerveau appelée le gyrus denté, une région impliquée dans l'apprentissage et la mémoire qui est généralement plus petite chez les personnes atteintes de schizophrénie. 

Dans l'étude, les souris mâles nées de mères traitées avec l'imitateur viral présentaient une plus grande densité de synapses - connexions entre les cellules nerveuses - que la normale dans le gyrus denté. Cela était vrai tant pour les synapses excitatrices, où un neurone excite l'activité du suivant, que pour les synapses inhibitrices, où un neurone atténue l'activité d'un autre. Chez les femelles, en revanche, le traitement par mimétisme viral a entraîné une diminution du nombre de synapses excitatrices et une faible modification des synapses inhibitrices. Ces changements dans la proportion de synapses "activées" et "désactivées" présentent des similitudes avec les déséquilibres de synapses observés dans la schizophrénie humaine et suggèrent en outre que le modèle diffère entre les hommes et les femmes. 

Sur la base de cette étude et d'autres recherches, l'hypothèse de travail est que l'activation immunitaire dans le cerveau, très tôt dans la vie, modifie la microglie et, d'une certaine manière, "prépare" le cerveau aux différences qui apparaissent plus tard. Selon Jaclyn Schwarz, neuroscientifique à l'université du Delaware à Newark, la manière exacte dont cela fonctionne n'est pas claire. L'une des possibilités est que la microglie des mâles, distraite par une infection, saute une partie du travail d'élagage qu'elle effectue normalement pendant le développement fœtal. Elle suppose également que les microglies masculines deviennent hyperactives à long terme, élaguant trop de connexions neuronales alors que le cerveau continue à se développer pendant l'enfance, l'adolescence et l'âge adulte. 

Les microglies (en rouge) sont des cellules immunitaires qui remplissent diverses fonctions dans le cerveau et interagissent étroitement avec les neurones (en vert) tout au long de la vie.

Le cerveau féminin

Chez les adolescents humains, le schéma général des différences entre les sexes en matière de maladies mentales s'inverse. Les femmes et les adolescentes sont plus susceptibles de souffrir de troubles de l'humeur comme la dépression et l'anxiété, qui ont moins à voir avec le câblage du cerveau au cours du développement qu'avec les processus chimiques en cours dans le cerveau, explique Schwarz. 

Le cerveau n'est pas le seul endroit où le système immunitaire diffère selon le sexe : Les femmes ont souvent une réponse immunitaire plus forte que les hommes face aux infections. Lorsque les neuroscientifiques n'étudiaient que des rongeurs mâles, les immunologistes, en revanche, se concentraient souvent sur les animaux femelles et leurs cellules parce qu'elles offrent une réponse plus robuste, explique Natalie Tronson, neuroscientifique comportementale à l'université du Michigan à Ann Arbor. Les femmes paient le prix de cette réponse puissante par un taux plus élevé de maladies auto-immunes comme le lupus. 

Les chercheurs ont analysé les gènes activés et désactivés dans le tissu cérébral de personnes souffrant de dépression, et ils ont constaté que les schémas d'utilisation des gènes diffèrent selon le sexe. "Ce qui se passe dans le cerveau d'un homme ou d'une femme souffrant de dépression est très différent", explique Georgia Hodes, neuroscientifique à Virginia Tech à Blacksburg et co-auteur de cette recherche. L'une des caractéristiques observées chez les femmes est la modification de l'activité des gènes impliqués dans l'inflammation, un mécanisme immunitaire clé. 

L'inflammation du cerveau est également étroitement liée à la maladie d'Alzheimer, et le sexe influe sur le risque dans ce domaine également : Les premiers symptômes apparaissent généralement vers la soixantaine et les femmes sont plus susceptibles que les hommes d'être diagnostiquées. Dans une étude réalisée en 2021, Marina Sirota, bioinformaticienne à l'université de Californie à San Francisco, et ses collègues ont examiné quels gènes étaient activés ou désactivés dans le cerveau des personnes décédées de la maladie d'Alzheimer. Ils ont découvert des altérations de l'activité des gènes qui influenceraient l'activité immunitaire chez les femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer par rapport aux femmes non atteintes. Ils n'ont constaté aucune différence de ce type chez les hommes. 

Selon Mme Sirota, il reste encore du travail à faire pour comprendre pourquoi ces profils génétiques changent chez les femmes et comment ils peuvent influencer l'évolution de la démence. (Il se trouve que l'intégration de ces données complexes sur l'immunité est sa spécialité ; elle a récemment rédigé une revue sur le sujet pour l'Annual Review of Biomedical Data Science). En ce qui concerne les hommes plus âgés, la microglie qui peut être à l'origine d'un risque accru pendant le développement pourrait s'avérer bénéfique dans la vieillesse. Une autre étude du tissu cérébral de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer a révélé que la microglie du cerveau des hommes était plus susceptible d'adopter une forme d'amibe, associée à une activité protectrice, que la microglie des femmes. 

Des études sur des souris indiquent qu'il existe des différences, même entre les cerveaux masculins et féminins en bonne santé, à mesure que les animaux vieillissent. Des scientifiques dirigés par Bill Freeman, neuroscientifique à la Fondation pour la recherche médicale d'Oklahoma City, ont examiné les modèles d'activité génétique et de protéines dans le cerveau de souris âgées de deux ans (c'est un âge avancé pour une souris). Ils ont constaté que si l'inflammation augmentait avec l'âge dans le cerveau des deux sexes, ce changement était plus marqué chez les femelles. 

Ainsi, alors que les études sur les mâles indiquent que la microglie joue un rôle majeur dans le risque précoce et la protection ultérieure, la situation chez les femmes semble impliquer une multitude de gènes immunitaires qui peuvent influencer le risque d'inflammation, de troubles de l'humeur et de démence d'une manière qui reste à comprendre.

Un pas vers l'équité en matière de santé

Les scientifiques ne peuvent que spéculer sur les raisons de l'évolution de ces différences, mais beaucoup mettent en avant le simple fait que les femmes tombent enceintes. Le système immunitaire de la mère ne doit pas attaquer le fœtus, même si celui-ci diffère génétiquement de son propre corps. Ainsi, la grossesse entraîne un certain nombre de modifications de l'immunité, dont certaines atténuent le système immunitaire de la mère, ce qui la rend plus vulnérable aux maladies graves dues à certaines infections, comme le Covid-19 et la varicelle. 

"Les hommes ne semblent pas avoir cette flexibilité au niveau de leur système immunitaire", dit Hodes. "Ils ont toujours les mêmes réponses immunitaires tout au long de leur vie, avec quelques changements lors du vieillissement". Mais la flexibilité immunitaire féminine - nécessaire pour protéger le fœtus - pourrait avoir un coût pour le cerveau féminin. 

Personne ne conçoit encore de pilules roses et bleues. Mais le recensement de ces différences est une première étape importante pour comprendre comment le sexe, le cerveau et le système immunitaire interagissent dans la santé et la maladie. Pour parvenir à l'équité en matière de santé, il est essentiel d'aller à la racine de ces différences et, à terme, de mettre au point des traitements différents pour chaque personne. 

"Nous essayons de comprendre la biologie, nous essayons d'améliorer la santé", dit Freeman. "Cela signifie comprendre la diversité de notre espèce humaine".

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.