Cannabinoïdes : la recherche scientifique sur les dérivés du cannabis produit autant d'espoirs que de dérives

Les années 1960 ont été une grande décennie pour le cannabis : les images du pouvoir des fleurs, de l'été de l'amour et de Woodstock ne seraient pas complètes sans un joint suspendu à la bouche de quelqu'un. Pourtant, au début des années 60, les scientifiques en savaient étonnamment peu sur la plante. Lorsque Raphael Mechoulam, alors jeune chimiste dans la trentaine à l'Institut des sciences Weizmann d'Israël, est parti à la recherche de produits naturels intéressants à étudier, il a constaté une lacune intéressante dans les connaissances sur l'herbe hippie : la structure chimique de ses ingrédients actifs n'avait pas été élaboré.

Mechoulam se mit au travail.

Le premier obstacle était simplement de se procurer du cannabis, étant donné que c'était illégal. « J'ai eu de la chance », raconte Mechoulam dans une chronique personnelle de l'œuvre de sa vie, publiée ce mois-ci dans l'Annual Review of Pharmacology and Toxicology. « Le chef administratif de mon institut connaissait un policier. ... Je viens d'aller au siège de la police, j'ai pris une tasse de café avec le policier chargé du stockage des drogues illicites et j'ai récupéré 5 kg de haschisch confisqué, vraisemblablement passé en contrebande du Liban.

En 1964, Mechoulam et ses collègues avaient déterminé, pour la première fois, la structure complète du delta-9-tétrahydrocannabinol, mieux connu dans le monde sous le nom de THC (responsable du "high" psychoactif de la marijuana) et du cannabidiol, ou CBD.

Ce coup de chimie a ouvert la porte à la recherche sur le cannabis. Au cours des décennies suivantes, des chercheurs, dont Mechoulam, ont identifié plus de 140 composés actifs, appelés cannabinoïdes, dans la plante de cannabis, et ont appris à en fabriquer plusieurs en laboratoire. Mechoulam a aidé à comprendre que le corps humain produit ses propres versions naturelles de produits chimiques similaires, appelés endocannabinoïdes, qui peuvent façonner notre humeur et même notre personnalité. Et les scientifiques ont maintenant fabriqué des centaines de nouveaux cannabinoïdes synthétiques, certains plus puissants que tout ce que l'on trouve dans la nature.

Aujourd'hui, les chercheurs exploitent le grand nombre de cannabinoïdes connus - anciens et nouveaux, trouvés dans les plantes ou les personnes, naturels et synthétiques - pour d'éventuelles utilisations pharmaceutiques. Mais, en même temps, les cannabinoïdes synthétiques sont devenus une tendance brûlante dans les drogues récréatives, avec des effets potentiellement dévastateurs.

Pour la plupart des cannabinoïdes synthétiques fabriqués jusqu'à présent, les effets indésirables l'emportent généralement sur leurs utilisations médicales, déclare le biologiste João Pedro Silva de l'Université de Porto au Portugal, qui étudie la toxicologie de la toxicomanie et a co-écrit une évaluation de 2023 des avantages et des inconvénients de ces médicaments dans l'Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Mais, ajoute-t-il, cela ne signifie pas qu'il n'y a pas de meilleures choses à venir.

La plante de cannabis produit plus de 140 phytocannabinoïdes ; les plus connus sont le cannabidiol (CBD) et le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) (en haut). Ceux-ci interagissent avec bon nombre des mêmes récepteurs que les composés fabriqués par le corps, appelés endocannabinoïdes (milieu), malgré leurs différences chimiques. Les composés synthétiques (en bas, trois illustrés) qui sont censés imiter l'action de divers cannabinoïdes ont également une grande variété de structures chimiques.

La longue histoire médicale du cannabis

Le cannabis est utilisé depuis des siècles pour toutes sortes de raisons, allant de l'écrasement de l'anxiété ou de la douleur à la stimulation de l'appétit et au soulagement des crises. En 2018, un médicament dérivé du cannabis - Epidiolex, composé de CBD purifié - a été approuvé pour contrôler les crises chez certains patients. Certaines personnes atteintes de maladies graves, notamment la schizophrénie, les troubles obsessionnels compulsifs, la maladie de Parkinson et le cancer, s'auto-médicamentent avec du cannabis en croyant que cela les aidera, et Mechoulam voit la promesse. "Il existe de nombreux articles sur [ces] maladies et les effets du cannabis (ou des cannabinoïdes individuels) sur elles. La plupart sont positifs », a-t-il déclaré à Knowable Magazine.

Cela ne veut pas dire que la consommation de cannabis ne présente aucun risque. Silva souligne des recherches suggérant que les consommateurs quotidiens de cannabis ont un risque plus élevé de développer des troubles psychotiques, en fonction de la puissance du cannabis ; un article a montré un risque 3,2 à 5 fois plus élevé. Les utilisateurs chroniques de longue date peuvent développer un syndrome d'hyperémèse cannabinoïde, caractérisé par des vomissements fréquents. Certains experts en santé publique s'inquiètent de la conduite avec facultés affaiblies, et certaines formes récréatives de cannabis contiennent des contaminants comme des métaux lourds aux effets néfastes.

Trouver des applications médicales aux cannabinoïdes signifie comprendre leur pharmacologie et équilibrer leurs avantages et leurs inconvénients.

Mechoulam a joué un rôle dans les premiers jours de la recherche sur les utilisations cliniques possibles du cannabis. Sur la base de rapports anecdotiques remontant à l'Antiquité sur le cannabis aidant à lutter contre les crises, lui et ses collègues ont examiné les effets du THC et du CBD sur l'épilepsie. Ils ont commencé chez les souris et, puisque le CBD n'a montré aucune toxicité ni effets secondaires, ils sont passés aux humains. En 1980, alors à l'Université hébraïque de Jérusalem, Mechoulam a copublié les résultats d'un petit essai de 4,5 mois sur des patients épileptiques qui n'étaient pas aidés par les médicaments actuels. Les résultats semblaient prometteurs : sur huit personnes prenant du CBD, quatre n'ont eu pratiquement aucune crise tout au long de l'étude, et trois ont vu une amélioration partielle. Un seul patient n'a pas été aidé du tout.

"Nous avons supposé que ces résultats seraient étendus par les sociétés pharmaceutiques, mais rien ne s'est passé pendant plus de 30 ans", écrit Mechoulam dans son article autobiographique. Ce n'est qu'en 2018 que la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé Epidiolex pour le traitement des crises d'épilepsie chez les personnes atteintes de certaines conditions médicales rares et graves. "Des milliers de patients auraient pu être aidés au cours des quatre décennies écoulées depuis notre publication originale", écrit Mechoulam.

L'approbation des médicaments est un processus nécessairement long, mais pour le cannabis, il y a eu les obstacles supplémentaires des barrages routiers juridiques, ainsi que la difficulté d'obtenir des protections par brevet pour les composés naturels. Ce dernier rend difficile pour une société pharmaceutique de justifier financièrement des essais humains coûteux et le long processus d'approbation de la FDA.

Dans la Convention unique sur les stupéfiants de 1961 des Nations Unies, le cannabis était classé dans les catégories les plus restrictives : l'annexe I (très addictif et susceptible d'abus) et son sous-groupe, l'annexe IV (avec des usages médicaux limités, voire inexistants). L'ONU n'a retiré le cannabis de l'annexe IV qu'en décembre 2020 et, bien que le cannabis ait été légalisé ou dépénalisé dans plusieurs pays et dans la plupart des États américains, il reste (de manière controversée) à la fois aux États-Unis et à l'annexe I de l'ONU - la même catégorie que héroïne. Le projet de loi américain sur la recherche sur le cannabis, adopté en décembre 2022, devrait contribuer à atténuer certains des problèmes liés au travail avec le cannabis et les cannabinoïdes en laboratoire.

À ce jour, la FDA n'a autorisé qu'une poignée de médicaments à base de cannabinoïdes, et jusqu'à présent, ils ne sont basés que sur le THC et le CBD. Aux côtés d'Epidiolex, la FDA a approuvé le THC synthétique et un composé de type THC pour lutter contre les nausées chez les patients subissant une chimiothérapie et la perte de poids chez les patients atteints de cancer ou du SIDA. Mais il y a des allusions à de nombreuses autres utilisations possibles. Le registre des essais cliniques des National Institutes of Health répertorie des centaines d'efforts en cours dans le monde pour étudier l'effet des cannabinoïdes sur l'autisme, le sommeil, la maladie de Huntington, la gestion de la douleur et plus encore.

Ces dernières années, dit Mechoulam, l'intérêt s'est étendu au-delà du THC et du CBD à d'autres composés du cannabis tels que le cannabigérol (CBG), que Mechoulam et son collègue Yehiel Gaoni ont découvert en 1964. Son équipe a fabriqué des dérivés du CBG qui ont des propriétés anti-inflammatoires et anti-inflammatoires. propriétés de soulagement de la douleur chez les souris (par exemple, réduire la douleur ressentie dans une patte enflée) et peut prévenir l'obésité chez les souris nourries avec des régimes riches en graisses. Un petit essai clinique sur les effets du CBG sur le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention est en cours cette année. Mechoulam dit que la forme ester méthylique d'un autre produit chimique, l'acide cannabidiolique, semble également "très prometteuse" - chez les rats, elle peut supprimer les nausées et l'anxiété et agir comme antidépresseur dans un modèle animal du trouble de l'humeur.

Mais si la longue liste des avantages possibles de tous les nombreux cannabinoïdes est énorme, le travail acharné n'a pas encore été fait pour prouver leur utilité. "Il a été très difficile d'essayer de caractériser les effets de tous les différents", explique Sam Craft, un étudiant au doctorat en psychologie qui étudie les cannabinoïdes à l'Université de Bath au Royaume-Uni. "La science n'a pas encore vraiment rattrapé tout cela."

Une version naturelle dans notre corps

Une partie de la raison pour laquelle les cannabinoïdes ont des effets aussi étendus est que, comme Mechoulam a aidé à le découvrir, ils font partie de la physiologie humaine naturelle.

En 1988, des chercheurs ont rapporté la découverte d'un récepteur cannabinoïde dans le cerveau de rat, CB1 (les chercheurs en trouveront plus tard un autre, CB2, et les cartographieront tous les deux dans tout le corps humain). Mechoulam a estimé qu'il n'y aurait pas un tel récepteur à moins que le corps ne pompe ses propres produits chimiques similaires aux cannabinoïdes végétaux, alors il est parti à leur recherche. Il se rendait en voiture à Tel-Aviv pour acheter des cervelles de porc vendues pour la nourriture, se souvient-il, et les rapportait au laboratoire. Il a trouvé deux molécules ayant une activité de type cannabinoïde : l'anandamide (du nom du mot sanskrit ananda pour bonheur) et le 2-AG.

Ces endocannabinoïdes, comme on les appelle, peuvent altérer notre humeur et affecter notre santé sans que nous nous approchions jamais d'une articulation. Certains pensent que les endocannabinoïdes pourraient être responsables, en partie, des bizarreries de la personnalité, des troubles de la personnalité ou des différences de tempérament.

Des études animales et cellulaires suggèrent que la modulation du système endocannabinoïde pourrait avoir une vaste gamme d'applications possibles, allant de l'obésité et du diabète à la neurodégénérescence, aux maladies inflammatoires, aux problèmes gastro-intestinaux et cutanés, à la douleur et au cancer. Des études ont rapporté que les endocannabinoïdes ou des créations synthétiques similaires aux composés naturels peuvent aider les souris à se remettre d'un traumatisme cérébral, à débloquer les artères chez les rats, à combattre les bactéries résistantes aux antibiotiques dans les boîtes de Pétri et à atténuer la dépendance aux opiacés chez les rats. Mais le système endocannabinoïde est compliqué et pas encore bien compris ; personne n'a encore administré d'endocannabinoïdes aux gens, laissant ce que Mechoulam considère comme un trou béant de connaissances et une énorme opportunité. "Je crois qu'il nous manque beaucoup de choses", dit-il.

"Il s'agit en effet d'un domaine de recherche sous-exploré", reconnaît Silva, et cela pourrait un jour conduire à des produits pharmaceutiques utiles. Pour l'instant, cependant, la plupart des essais cliniques se concentrent sur la compréhension du fonctionnement des endocannabinoïdes et de leurs récepteurs dans notre corps (y compris comment tout, des probiotiques au yoga, affecte les niveaux de produits chimiques).

Les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 se trouvent dans tout le corps, du cerveau à la rate. Les récepteurs CB1 sont particulièrement fréquents dans le système nerveux ; Les récepteurs CB2 sont concentrés dans le système immunitaire et les domaines connexes. Mais les deux récepteurs sont également présents dans tout le corps. Cette large distribution signifie que les composés - du THC aux endocannabinoïdes en passant par les cannabinoïdes synthétiques - qui se lient à l'un de ces récepteurs ou aux deux peuvent affecter une grande variété de systèmes, notamment la perception de la douleur, l'activité motrice, l'appétit et la mémoire à court terme.

« Effets toxiques » des synthétiques

Dans le sillage de la découverte de CB1 et CB2, de nombreux chercheurs se sont concentrés sur la conception de nouvelles molécules synthétiques qui se lieraient à ces récepteurs encore plus fortement que les cannabinoïdes végétaux. Les sociétés pharmaceutiques ont poursuivi ces cannabinoïdes synthétiques pendant des décennies, mais jusqu'à présent, dit Craft, sans grand succès - et quelques faux pas. Un médicament appelé Rimonabant, qui se liait étroitement au récepteur CB1 mais agissait en opposition à l'effet habituel de CB1, a été approuvé en Europe et dans d'autres pays (mais pas aux États-Unis) au début des années 2000 pour aider à diminuer l'appétit et ainsi lutter contre l'obésité. Il a été retiré du monde entier en 2008 en raison d'effets secondaires psychotiques graves, notamment provoquant une dépression et des pensées suicidaires.

Certains des produits synthétiques inventés à l'origine par des universitaires et des sociétés pharmaceutiques se sont retrouvés dans des drogues récréatives comme Spice et K2. Ces médicaments ont explosé et de nouvelles formulations chimiques continuent d'apparaître : depuis 2008, 224 différents ont été repérés en Europe. Ces composés, modifiés chimiquement pour maximiser les effets psychoactifs, peuvent tout causer, des maux de tête et de la paranoïa aux palpitations cardiaques, en passant par l'insuffisance hépatique et la mort. "Ils ont des effets très toxiques", explique Craft.

Pour l'instant, dit Silva, il y a peu de preuves que les cannabinoïdes synthétiques existants sont médicalement utiles : comme la plupart des candidats-médicaments ont fait leur chemin dans le pipeline, les effets indésirables ont eu tendance à apparaître. À cause de cela, dit Silva, la plupart des efforts pharmaceutiques pour développer des cannabinoïdes synthétiques ont été interrompus.

Mais cela ne signifie pas que toutes les recherches se sont arrêtées ; un cannabinoïde synthétique appelé JWH-133, par exemple, est à l'étude chez les rongeurs pour son potentiel à réduire la taille des tumeurs du cancer du sein. Il est possible d'apporter des dizaines de milliers de modifications chimiques différentes aux cannabinoïdes, et donc, dit Silva, "il est probable que certaines de ces combinaisons aient un potentiel thérapeutique". Le système endocannabinoïde est si important dans le corps humain qu'il y a beaucoup de place pour explorer toutes sortes d'angles médicinaux. Mechoulam siège par exemple au conseil consultatif de la société israélienne EPM, qui vise spécifiquement à développer des médicaments basés sur des versions synthétiques de types de composés cannabinoïdes appelés acides cannabinoïdes synthétiques.

Avec tous ces travaux en cours sur la chimie de ces composés et leur fonctionnement dans le corps humain, Mechoulam, aujourd'hui âgé de 92 ans, voit une explosion prochaine dans la compréhension de la physiologie du système endocannabinoïde. Et avec cela, dit-il, "je suppose que nous aurons beaucoup de nouveaux médicaments."

Traduit et publié avec l'aimable autorisation de Knowable Magazine. L'article original est à retrouver ICI.