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Des scientifiques mettent au point un traitement buvable qui pourrait stopper Alzheimer et même permettre de retrouver la mémoire
Publié le 04 janvier 2019
Une étude menée par des chercheurs de l'université de Yale a donné des résultats surprenants dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer.
André Nieoullon est Professeur de Neurosciences à l'Université d'Aix-Marseille, membre de la Society for Neurosciences US et membre de la Société française des Neurosciences dont il a été le Président. 
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Une étude menée par des chercheurs de l'université de Yale a donné des résultats surprenants dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer.

Atlantico : Des scientifiques de l'université de Yale auraient peut-être réalisé une percée dans la quête d'un traitement pour la maladie d'Alzheimer. Un ancien antibiotique, connu sous le nom de "Suprax" ou "cefixime" passé sous forme liquide et testé sur des souris  à qui les chercheurs ont fait développer des maladies équivalentes à l'Alzheimer aurait donné des résultats surprenants jusqu'à reconnecter des synapses et restaurer au moins partiellement la mémoire. Quelles pourraient être les prochaines étapes dans le test de ce traitement ?

André Nieoullon : Il s’agit de fait d’une très belle étude, principalement du domaine de la biologie cellulaire, amenant des données nouvelles qui, à mon sens et au stade actuel de ces travaux, est particulièrement importante pour confirmer un certain nombre d’hypothèses sur les mécanismes neuropathologiques de la maladie, avec sans doute en perspective lointaine une piste thérapeutique et donc un espoir pour les malades et leur famille. Mais les auteurs eux-mêmes sont très prudents dans leurs conclusions et s’en tiennent pour l’essentiel au fait que les composés qu’ils ont identifiés, et qui correspondent à cette classe d’antibiotique connue comme telle, est susceptible d’interférer avec le mécanisme conduisant à la destruction des neurones.

Pour bien comprendre, il faut rappeler que les processus neurodégénératifs dans la maladie d’Alzheimer et les démences associées sont connus pour faire intervenir des protéines particulières, qui ont la capacité de s’agréger dans certaines régions du cerveau, ce que l’on connait comme les fameuses « plaques séniles », et qui accompagnent le processus de dégénérescence des neurones se trouvant à proximité, d’où les troubles cognitifs et notamment les déficits mnésiques associés. Parmi ces protéines, la protéine béta-amyloïde sous forme d’un peptide (A) est considérée comme jouant un rôle clé dans ce processus, même si d’autres protéines sont également concernées. Ce que nous avons appris relativement récemment est que la toxicité neuronale de ce peptide A est possiblement liée à son interaction avec une autre protéine connue par ailleurs depuis de longues années dans d’autres pathologies neurodégénératives, que l’on nomme la protéine-prion (PrP). Ainsi la « liaison » de ces 2 protéines est-elle considérée comme l’une des phases essentielles de la toxicité neuronale de A ; et par conséquent toute action qui viserait à « bloquer » les interactions entre ces protéines aurait pour effet de limiter, voire de stopper, la toxicité du peptide amyloïde.

C’est dans ce contexte que l’étude a visé à rechercher d’abord in vitro sur des cultures de cellules nerveuses s’il se trouvait des composés susceptibles de bloquer cette interaction protéique délétère. Les chercheurs ont testé près de 13.000 (!) molécules et composés et ils ont ainsi montré que certains produits de la famille de cet antibiotique particulier de la classe des céphalosporines, connu pour traiter des infections bactériennes, se trouvait efficace pour bloquer dans ce modèle cellulaire l’interaction entre le peptide A et la protéine PrP, plus ou moins spécifiquement. Dès lors, ils ont poussé leurs investigations à la fois pour caractériser plus avant le composé actif dans ces produits –ce qui pour le moment n’a pas été possible- et aussi pour savoir si, au-delà du blocage de l’interaction protéique, ce produit avait un effet sur les processus dégénératifs. Dans d’autres modèles cellulaires ils montrent que cela est effectivement le cas, en réduisant notamment la fixation de A sur les neurones et en limitant la formation de la protéine PrP. Fort de ces données particulièrement encourageantes les chercheurs ont alors utilisé un modèle animal considéré comme un analogue expérimental de la maladie d’Alzheimer, tout au moins pour certains de ses aspects neuropathologiques et comportementaux, en particulier une forme de déficit mnésique. Chez cette souris « transgénique » sur-exprimant artificiellement les gènes humains de la protéine A associés à ceux d’une autre protéine, la Préséniline, ils ont alors montré que l’administration du produit dans les ventricules cérébraux à l’aide de mini-pompes avait effectivement la capacité de réduire les déficits  comportementaux dans une tâche bien connue de mémoire spatiale, et qu’en plus les stigmates neuronaux de la maladie expérimentale (les lésions des neurones) pouvaient s’en trouver réduits. Enfin, ils montrent que ces effets comportementaux ne sont obtenus que par administration intracérébrale et non par simple administration par injection périphérique du produit.

Dès lors les résultats de cette étude remarquable confortent bien l’idée que l’association entre protéine A et protéine PrP est nécessaire pour induire une forme de dégénérescence neuronale associée à la maladie d’Alzheimer, et que le blocage de cette interaction serait un moyen de limiter l’action toxique de A et, par-là, les déficits comportementaux notamment mnésiques qui en résultent. L’identification d’une nouvelle famille de produits susceptibles de limiter cette interaction est alors d’un intérêt fondamental et ouvre des perspectives pharmacologiques intéressantes, d’autant que ces  composés paraissent pouvoir agir in vivo également, tout au moins dans le modèle animal chez la souris.


Ne faut-il pas toutefois rester prudents quant à une possible "percée significative" compte tenu du nombre d'échecs antérieurs visant à curer cette maladie qui touche des dizaines de millions de personnes à travers la planète ?

Vous avez raison, de ces données expérimentales au traitement de la maladie d’Alzheimer il y a un monde et, comme je l’indiquais plus haut, ces données sont surtout importantes pour mieux comprendre le processus pathologique qui affecte le cerveau des malades. En l’état, comme vous le savez, il n’existe aucun traitement de cette terrible maladie neurodégénérative et les quelques molécules dont nous disposons n’ont pas rendu le service médical attendu et se sont trouvées dé-remboursées il y a de cela quelques mois. Pour autant, le domaine thérapeutique n’est pas abandonné par les laboratoires pharmaceutiques et ce sont toujours plus de cent molécules qui font l’objet aujourd’hui d’essais cliniques, malheureusement encore sans succès avéré en dépit de ces efforts considérables. Dans ce contexte, mettre en évidence de nouvelles « cibles thérapeutiques » potentielle, comme cela est le cas dans cette étude, est absolument fondamental et il est vraisemblable qu’au-delà de cet antibiotique, ce que retiendront surtout les chercheurs est que l’interaction A-protéine PrP est  susceptible de représenter une nouvelle cible majeure pour lutter contre le processus neurodégénératif pathologique. C’est à ce stade ce qu’il faut retenir et imaginer que cette cible va prochainement faire l’objet de nouvelles investigations et possiblement d’essais cliniques qui s’ajouteront à tous ceux déjà en cours.


Si nous sommes encore loin du traitement pour guérir de la maladie d'Alzheimer qu'en est-il de la prévention de la maladie ? 

L’enjeu des recherches sur la maladie d’Alzheimer est clairement de trouver un traitement susceptible de guérir la maladie, dont l’âge est l’un des facteurs de risque principal, dans un contexte de vieillissement encore inégalé des populations. Et l’urgence peut se mesurer en considérant qu’aujourd’hui ce sont près de 44 millions de personnes qui,sur la planète,  souffrent de ce type de démence! C’est énorme et nous n’avons aucune solution. Alors, bien entendu, la prévention reste une cible privilégiée, dans un paradigme que nous nommons « neuro-protection ». Chacun aura connaissance de toutes ces assertions récurrentes et fondamentalement de caractère commercial jouant sur la crédulité de personnes mal informées, et pour l’essentiel dénuées de tout fondement scientifique, qui affirment que la consommation de tel ou tel produit ou solution miracle combat énergiquement la survenue de la maladie. Si les choses étaient aussi simples, cela se saurait ! Pourtant, dans ce domaine il existe de réelles avancées, de caractère très indirect mais objectivement cliniquement intéressant. Un seul exemple : nous savons que les pathologies neurodégénératives et en particulier les démences de types Alzheimer sontsouvent associées à des atteintes vasculaires sévères du cerveau. Dans ce contexte, la prise en charge de ces atteintes vasculaires (lutte contre l’hypertension, l’hypercholestérolémie, voire le diabète, etc.) parait associée à une moindre incidence de la maladie d’Alzheimer. De fait, pour le moment il faut considérer avec sérieux ce type de démarche quelque peu « protectrice » de la maladie mais l’enjeu pour les chercheurs est bien de trouver un traitement curatif qui ne sera possible véritablement que lorsque nous auront compris les causes et les mécanismes de ces atteintes neuronales, ce qui est encore loin d’être le cas. D’où l’intérêt majeur de ces travaux, qui viennent d’être publiés.

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