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Des scientifiques détectent plus de 50 nouvelles substances chimiques environnementales qui n’avaient encore jamais été rencontrées chez l’homme
Des scientifiques détectent plus de 50 nouvelles substances chimiques environnementales qui n’avaient encore jamais été rencontrées chez l’homme
©JEAN-PHILIPPE KSIAZEK / AFP

Alerte santé ?

Ces produits chimiques ont été découverts lors d'une étude de l’université de Californie à San Diego portant sur des femmes enceintes et leurs nouveau-nés.

Jean-François Narbonne

Jean-François Narbonne

Jean-François Narbonne est l'un des experts de l'ANSES, l'Agence nationale de sécurité sanitaire, professeur de Toxicologie, expert pour l’affaire du Chlordécone.

Il est par ailleurs professeur à l'Université de Bordeaux 1 et docteur en nutrition.

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Atlantico : Que nous apprend cette découverte ? Comment expliquer que ces 50 nouvelles substances chimiques aient été détectées chez des femmes enceintes et des bébés ? Pourquoi est-ce inquiétant ?

Pr Jean-François Narbonne : Dans le cadre des recherches de contaminants dans les matrices humaines le développement des méthodes analytiques permet la détection de nouvelles substances qui étaient à des concentrations inférieures aux anciens seuils de détection. Ainsi la publication en question porte sur deux points différents qui sont : (1) Les techniques de détection de substances à l’état de traces ; (2) La recherche de contaminants dans des matrices du corps humain, en particulier celles qui concernent les femmes enceintes et le fœtus.

Sur le premier aspect on peut estimer que les sauts technologiques dans les techniques analytiques se font tous les 20 ans. On est passé des techniques de chromatographie en phase gazeuse CPG-EC à la spectrométrie de masse à haute performance GC/MS puis MALDI en plus récemment MS/Laser. Par exemple dans les matrices biologiques, on a mis en évidence le DDT dans les années cinquante (mg/kg), les PCBs dans les années soixante-dix (µg/kg), les dioxines (ng/kg) dans les années quatre-vingt-dix. A chaque étape ce sont les substances les plus persistante qui ont été détectées les premières du fait de leur faible dégradabilité et de leur capacité d’accumulation dans les graisses. Ces caractéristiques expliquent leur niveau de présence par rapport aux autres substances dégradable et peu accumulable présentes donc à de plus faibles concentrations. Ainsi, dans les années deux mille on a détecté des substances organohalogénées d’usage plus récent que les composés chlorés, comme les BFRs (polybromés, comme les retardateurs de flamme) et aujourd’hui les plolyfluorés (PFAS, lubrifiants et hydrofuges).  Chaque abaissement des seuils de détection permet de découvrir dans les matrices environnementales, la présence de molécules utilisées dans l’industrie, l’agriculture ou la santé humaine mais pas encore détectées du fait de leur faible concentration. On a mis aussi en évidence des métabolites de molécules déjà détectées (donc en quantités plus faibles) mais aussi des substances non répertoriées mais formées par transformation de substances connues ou cours de procédés thermiques (incinération) ou chimiques (oxydation, hydrolyse…) naturels ou industriels (composés néoformés). Dans le cas de la publication citée on voit que l’équipe de recherche de l’Université de Californie San Francisco, utilise des techniques MS/Laser leur donnant accès aux mesures d’ultra-traces.   

Pour illustrer ces progrès je peux prendre en exemple le travail de mon ancienne équipe du CNRS qui est passée de l’analyse des hydrocarbures des pétroles dans les cas de marées noires à la détection de résidus de médicaments dans les eaux de surface et domestiques. Un exemple significatif pour les consommateurs est celui des pesticides qui étaient utilisés massivement dans les années soixante sans que l’on détecte de résidus dans les végétaux au moment de la récolte. Aujourd’hui on détecte des résidus dans plus de 50% des échantillons alors que les doses de traitement ont été fortement réduites.  

Le deuxième aspect concerne la phase critique de la gestation qui est déterminante pour la santé de la mère du fœtus et du futur enfant et même adulte. On peut dire que l’éclairage mis sur la perturbation endocrinienne surtout à partir des années 2000, a permis le développement de recherches sur cette période que l’on appelle les 1.000 jours (allant de la conception à la période post-natale) et sur les effets à court moyen et long terme susceptibles d’être induits par des expositions à des dangers chimiques. La phase fœtale est une phase déterminante car c’est là que l'organogenèse se fait et que l’on peut influencer le développement du cerveau, des tissus et des fonctionnalités qui se mettent en place au fur et à mesure de la gestation. L’exposition aux contaminants maternels se fait via le cordon ombilical, en particulier aux composés liposolubles (solubles dans les graisses) et accumulables qui franchissent la barrière placentaire. On s’est aperçu en effet que le placenta n’était pas du tout un filtre étanche et pouvaient exposer le fœtus aux contaminants présents dans le sang maternel. J’ai fait moi-même il y a une trentaine d’années, des travaux chez la femme fumeuse active ou exposée de façon passive, sur le passage du benzopyrène à travers le placenta et l’exposition des fœtus.

Dans la période néonatale l’exposition se fait via le transfert par le lait maternel.  De façon plus générale l’amélioration des techniques analytiques a permis d’avoir plus facilement accès aux analyses dans les matrices humaines (sang, urine, cheveux, lait maternel…) et de multiplier les études de biosurveillance (biomonitoring) permettant d’estimer les évaluations des charges corporelles (body burden) en contaminants, élément déterminant dans l’établissement des relations dose/effets.

Depuis les années quatre-vingt, les études de biosurveillance ont été initiées (aux USA et en Allemagne) dans différentes populations pour rechercher dans le sang des produits détectables et accumulables comme les dioxines, les PCB ou le premier qui a été recherché, le DDT. Et au fur et à mesure que les produits accumulables ont été interdits, seuls les produits métabolisables étaient autorisés. On les retrouvait rapidement sous forme de métabolites, en particulier dans l’urine. Les recherches des produits chimiques dans les urines rendent le processus encore plus complexe à cause du milieu aqueux et de la multitude des métabolites possibles. La biosurveillance a réellement débuté en 2006 en France par la recherche les dioxines dans le sang chez les riverains d’incinérateurs puis par les analyses de résidus de pesticides dans l’urine chez les femmes enceintes. J’étais dans les comités scientifiques qui ont participé au lancement de ces études. J’anime depuis dix ans une équipe de recherche à l’université Saint-Joseph au Liban, qui effectue une étude de biosurveillance de substances POPs sur une cohorte de 250 personnes. Notre dernière étude porte sur le passage transplacentaire de ces substances et transfert via le lait maternel.

En fait, Une grande étape a été franchie il y a une quinzaine d’années quand les techniques sont devenues suffisamment sensibles pour détecter les contaminants dans le sang du cordon ombilical. Ainsi une grande étude a été publiée en 2005 aux USA (« Body burden : the pollution in newborns », la pollution chez les nouveau-nés), qui a identifié pour la première fois la présence de plus de 250 substances qui exposaient directement le fœtus. Elles ont été classées par type d’action qui concernaient la perturbation endocrinienne, la cancérogenèse, la neurotoxicité… En 2011 j’ai écrit un livre, « Sang pour sang toxique » (publié aux éditions Thierry Souccar), où je faisais un premier bilan à destination du grand public de ces nouvelles connaissances. La publication actuelle est donc la suite logique de cette voie de recherches.

Quels sont les enseignements sur le plan technique et scientifique ? Que faut-il en retenir ?

Pr Jean-François Narbonne : Cette question permet de remettre en perspective les progrès respectifs des outils d’observation biologiques et des techniques analytiques permettant d’identifier les vecteurs de toxicité. Ainsi au début des années soixante une quasi-disparition des oiseaux de proie (aigles, faucons) a été observée dans certaines régions des USA due à une chute de leur reproduction, ce qui a donné lieu en 1961 au livre de Rachel Carson « the silent spring ». Le responsable a été identifié, il s’agissait du DDT dont la teneur dans les œufs était inversement proportionnelle à la fécondité des couples.

Cette alerte a été à l’origine de la prise de conscience des effets de la pollution, de la création des organisations nationales (ministère de l’Environnement) et internationales (UNEP) visant à contrôler cette pollution. Une des premières mesures a été l’interdiction d’utilisation des produits les plus accumulables, en premier lieu du DDT, puis d’autres les polluants organiques persistants. Dans ces polluants, il y avait essentiellement des produits chlorés. Cependant compte tenu des avantages techniques des produits halogénés, le chlore a été remplacé par du brome dans les retardateurs de flammes (BFRs), puis du fluor dans les adhésifs/antiadhésifs ou hydrofuges (PFAs, PFCs, PTFEs). Dans notre organisme une hormone essentielle, la thyroxine, contient comme halogène de l’iode. Ces composés sont donc des perturbateurs endocriniens. Ces nouveaux composés ont donc été détectés dans l’environnement puis chez l’homme mais à des niveaux bien inférieurs à ceux des anciens chlorés. Ainsi de nombreux composés chlorés (comme le DDT) puis des composés bromés (comme les PBB) ont été interdits ou restreints depuis plus de 20 ans. Leurs concentrations dans les compartiments physiques et biologiques ont diminuées, leur présence dans les matrices les plus sensibles en termes de détection est donc récente.  Ainsi dans les années 1990, Ana Soto a montré qu’une altération de la prolifération de cellules cultivées in vitro était due à la migration de BPA à partir des tubes de culture en plastique, ce qui n’avait pas été détecté jusque-là par les techniques analytiques de l’époque. Cette recherche est citée dans le livre fondateur du concept de perturbateur endocrinien développé dans le livre de Théo Colborn « our stolen future » en 1997.

Dans la suite logique des recherches sur les éléments ultra-trace dans le sang du cordon, il était donc attendu que l’on détecte, après les composés chlorés et bromés, les composés fluorés PFAS que l’on retrouve dans des revêtements d’ustensiles pour la cuisine, des barquettes, des emballages d’aliments…. Même chose pour le téflon ou le gore-tex. Comme les autres halogénés ces composés sont rémanents. Aujourd’hui les fabricants d’ustensiles de cuisine ont remplacé les PFAS par les PTFEs, les dérivés de l’éthylène. Une autre famille de substance détectée est celle des phtalates, perturbateurs endocriniens bien connus constituants des matières plastiques et de nombreux produits cosmétiques et domestiques, mis depuis plus de 10 ans par l’ECHA, sur la liste prioritaire des produits à substituer. Les phtalates sont moins accumulables que les PFAS mais étaient utilisés en plus grande quantité.

En dehors de ces composés connus et déjà détectés dans le corps humain, 37 substances ont été détectées dans le sang du cordon et n’avaient jamais été détectées dans le corps humain. C’est évidemment le sujet le plus intéressant pour le chercheur, car il s’agit de trouver l’origine de cette présence. Il peut s’agir de substances n’appartenant pas au groupe de celles ciblées par l’étude (quelques centaines par rapport aux milliers de substances chimique utilisées régulièrement) et non détectées dans les études précédentes de biosurveillance, en partie du fait de leur très faible niveau de présence.  Il peut aussi s’agir de substances ultra-trace néoformées dont nous avons parlé précédemment. Dans les deux cas ces informations sont très importantes pour orienter les futures études de biosurveillance de l’évolution de futures mesures de gestion.

Quelles pourraient être les conséquences sur le plan de la santé, notamment sur le long terme ? 

Pr Jean-François Narbonne : Le problème consiste à interpréter les effets éventuels sur un organisme dans la phase la plus sensible de l’organogenèse de très faibles doses de chaque substance et surtout d’un cocktail de substances plus ou moins connues. De plus comment identifier ou prévoir des effets pouvant se produire des décennies après l’exposition. Il faut aussi tenir compte du fait que les composés autorisés aujourd’hui ont un potentiel toxique plus faible que les substances interdites aujourd’hui.   Le CIRC a classé les PFOA cancérigènes groupe 2B (possible chez l’homme), alors que les PTFE sont non cancérigènes et autorisés.

Apporter une réponse à la question des effets sanitaires liés à la présence de contaminants dans un milieu biologique n’est pas simple car elle dépend des outils d’observation de ces effets et du niveau d’organisation auquel se situe l’observateur. C’est cette complexité qui est souvent à l’origine des controverses sinon des polémiques et qui débouche souvent sur la sentence « les scientifiques ne sont pas d’accord entre eux » qui m’irrite profondément. Aujourd’hui on peut étudier les effets d’une substance in silico (QSAR par ex.), in vitro soit au niveau moléculaire d’un récepteur (ER ou AR par ex.) soit au niveau cellulaire (lignées cancéreuses et/ou transfectées avec des gènes rapporteurs) soit au niveau d’un tissu reconstitué (épithélium cutané ou pulmonaire par ex.), soit in vivo au niveau de l’organisme entier ou se détectent les atteintes fonctionnelles et pathologiques ( expérimentation animale, études cliniques), soit au niveau épidémiologique (étude de cohortes et de populations). Le terme d’effets santé lui-même est ambigu car interprété dans plusieurs sens. Le sens juridique implique un effet sur l’apparition de maladies ou pouvant entraîner la mort ou de graves blessures chez la personne exposée. Le sens souvent considéré aujourd’hui est une absence d’effets au niveau le plus subtil et le plus sensible d’observation, par exemple au niveau moléculaire d’un récepteur. On est là à la base des polémiques sur les perturbateurs endocriniens entre suspectés ou avérés. En fait les effets sanitaires (pathologiques) sont généralement observés au niveau des organismes alors que les observations aux niveaux cellulaires et subcellulaires relèvent de la recherche sur les mécanismes d’action (MoA). Or pour rechercher un effet à des doses du ng/kg, seuls les tests in vitro les plus sensibles peuvent apporter une réponse qui confirmera une étape du mécanisme d’action mais n’informera pas sur la probabilité d’un effet pathologique. L’observation d’effets pathologiques au niveau clinique ou épidémiologique correspond à des doses du mg/kg qui concernent la plupart du temps les expositions professionnelles.

Si on se réfère à une la publication de 2005, les substances détectées dans le sang du cordon ont été classées par type de dangers (effet potentiels) et non par niveau de risque. Ainsi sur 287 identifiées 263 étaient reprotoxiques et PE, 217 neurotoxiques, 208 affectant le développement, 180 cancérigènes, 177 immunotoxiques, 176 néphrotoxique, 46 hépatotoxiques … On voit que cette approche ne permet pas de prévoir les pathologies pouvant affecter les organismes exposés.

Se pose alors la question des outils méthodologiques à mettre en œuvre pour mieux répondre à la question simple qui est posée et la complexité croissante des connaissances à acquérir pour pouvoir y répondre. En fait quand on pose une question sur les risques qui relève d’un calcul (probabilité d’effets pathologiques) les éléments de réponse se situent en amont et en aval dans la suite logique Dangers – Risques – Impact. Comme décrits plus haut, les dangers (potentiel toxique) s’évaluent à l’aide des tests expérimentaux (de l’in silico à l’in vivo) alors que les impacts se mesurent avec les outils épidémiologiques d’observation de la santé publique. C’est justement le sens des progrès méthodologiques que l’on constate sur ces deux points.

Au niveau du potentiel toxicologique, on peut aborder aujourd’hui les effets des cocktails de substance à faible dose sur la base de mécanismes d’action communs (même récepteur initial) ou différents (plusieurs récepteurs impliqués) à partir de mélanges théoriques (effets sur le MoA) ou des mélanges d’occurrence (basés sur des résultats d’analyses de terrain).

Au niveau des impacts sur les populations, l’apport de l’approche par biomarqueurs d’exposition et de biomarqueurs d’effets a permis un saut technique décisif pour la compréhension des relations dose/ effets. D’une part les progrès des techniques analytiques permettent de mieux préciser la nature des cocktails de substances présentes dans les matrices corporelles (biomarqueurs d’exposition) et d’autre part les connaissances sur les MoA permettent de mieux sélectionner les réponses cellulaires et leurs marqueurs spécifiques (en particulier les techniques Omiques). Ces outils sont mis en œuvre dans les études de biosurveillance qui se multiplient dans le monde.    

Si la France avait pris un important retard sur le lancement d’études de biosurveillance (que j’avais dénoncé dans mon livre Sang pour Sang toxique en 2011) par rapport aux études Allemandes initiées dès 1986 (études GerES), le suivi de plusieurs cohortes a été entrepris depuis 2006 (étude Dioxines / Incinérateurs) sur différentes populations incluant les femmes enceintes. Parmi ces études on peut signaler la grande étude nationale, pour la santé des générations futures (ESTEBAN) et l’étude ELFE qui concerne le suivi de 18 000 enfants nés en France métropolitaine en 2011 sur une durée de vingt ans, et qui mobilise plus de 150 chercheurs de plusieurs disciplines. Si aujourd’hui les études sur les biomarqueurs d’exposition sont performantes et nombreuses, celles sur les biomarqueurs d’effets et dont la palette est immense sont encore au début de leurs applications. On peut aussi souligner le manque de connaissance des facteurs de susceptibilité dans les études de biosurveillance.

Ainsi les perspectives que l’on peut tracer comme suite au nouveaux résultats sur l’identification de nouveaux contaminants à l’état d’ultra-traces dans le sang du cordon vont dans deux directions : La première est de compléter la liste des substances à rechercher dans la surveillance de marqueurs d’exposition et estimer leur évolution dans le temps (a la hausse ou à la baisse) ; La deuxième est de pouvoir reconstituer des cocktails d’occurrence actualisés pour les études de potentiel toxicologique in vitro. Les mesures réglementaires qui ont été édictées depuis 1970 (limitation d’usage, interdiction, substitution) pour les substances les plus toxiques et bioaccumulables ont déjà montré leur efficacité avec des diminutions de 50 à 98% des teneurs dans le sang humain depuis les années quatre-vingt et les recommandations nutritionnelles sur la limitation de consommation des aliments les plus susceptibles d’être vecteurs de ces substances (consommation de poissons pour les femmes enceintes ou en âge de procréer) ont déjà fait diminuer les niveaux d’exposition des fœtus. Evidemment le décalage entre la baisse de l’exposition et les conséquences sanitaires positives est de 15 à 20 ans, ce qui rend plus difficile la perception des résultats positifs des mesures de gestion. En effet, suite à la pollution massive engendrée lors des 30 glorieuses, on a vu se développer de 1980 au début des années 2000 de nombreux effets sur la santé comme le cancer, la baisse de la fertilité, ou les maladies neurologiques, cardiovasculaires et métaboliques. Depuis le milieu des années 2000 on a commencé à voir plusieurs ces indicateurs présenter une phase de plateau puis de décroissance. On ne peut donc que continuer de baser les mesures d’évaluation et de gestion sur les résultats de ces études qu’il faut développer même en périodes de restrictions économiques, pour éviter les inquiétudes non fondées et l’utilisation politique d’informations sorties de leur contexte rationnel.

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