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Vrai espoir ou pas ? Une start-up irlandaise annonce avoir franchi la première étape vers un vaccin anti-Alzheimer
Publié le 24 janvier 2019
Les progrès de la société United Neuroscience sur l'ébauche d'un futur "vaccin" nommé UB-311 contre la maladie d'Alzheimer ont ranimé les espoirs de nombreuses personnes.
Stéphane Gayet est médecin des hôpitaux au CHU (Hôpitaux universitaires) de Strasbourg, chargé d'enseignement à l'Université de Strasbourg et conférencier. 
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Les progrès de la société United Neuroscience sur l'ébauche d'un futur "vaccin" nommé UB-311 contre la maladie d'Alzheimer ont ranimé les espoirs de nombreuses personnes.

Atlantico : Les progrès de la société United Neuroscience sur l'ébauche d'un futur "vaccin" nommé UB-311 contre la maladie d'Alzheimer ont ranimé les espoirs de nombreuses personnes. En quoi consiste cette avancée ?

 

Stéphane Gayet : C’est une tentative de plus de mettre au point un vaccin à la fois efficace et bien toléré.

La maladie d’Alzheimer en quelques mots

C’est une maladie liée à l’âge et d’évolution lente qui aboutit à une démence irréversible et actuellement non curable. Elle est liée à la mort progressive de très nombreux neurones (cellules de l’influx nerveux, donc de l’activité cérébrale) qui sont détruits par un lent processus dégénératif et inflammatoire de mieux en mieux connu. Les neurones atteints sont ceux des fonctions dites supérieures - mémorisation, calcul, logique, idéation, conceptualisation, orientation dans le temps et l’espace, sentiments, goûts, habitudes - alors que les neurones moteurs (mouvements) et sensitifs (perceptions) ne sont pas atteints. Cette lente dégénérescence des neurones débuterait au niveau de l’hippocampe (structure cérébrale essentielle à la mémoire) pour s’étendre ensuite au reste du cerveau. Les troubles de la mémoire des faits récents dominent souvent le tableau clinique. Le malade perd progressivement ses facultés intellectuelles et son autonomie. La maladie d’Alzheimer atteint 85 % de la population à 80 ans, ce qui est énorme. Elle est rare avant 65 ans. Aujourd’hui, 900 000 personnes en sont atteintes en France. Elles devraient être 1,3 million en 2020, compte tenu de l’augmentation de l’espérance de vie.

 

Ce que l’on sait des facteurs pouvant favoriser la maladie d’Alzheimer

Les nombreuses études épidémiologiques entreprises n’ont pas pu dégager une cause principale. On a mis en évidence un grand nombre de facteurs favorisants. L’âge est le plus important. Plusieurs facteurs génétiques ont également été mis en évidence (certains gènes favoriseraient la maladie, d’autres la préviendraient). Les autres facteurs concernent la façon de s’alimenter, la consommation de produits toxiques, le mode de vie, l’environnement, le statut hormonal, les maladies métaboliques et cardiovasculaires, etc. Il faut rappeler qu’il n’existe aucun élément de preuve en faveur d’une éventuelle responsabilité de l’aluminium.

 

L’état actuel des traitements et de la recherche les concernant

Plusieurs molécules médicamenteuses ont été mises au point, commercialisées et prescrites depuis des années. Elles se sont montrées décevantes, n’apportant aucune amélioration de l’état des malades, tout au plus une légère stabilisation. Ces molécules très coûteuses ont fait l’objet dernièrement d’un arrêt de prise en charge par l’assurance maladie.

C’est pourquoi on peut affirmer que la maladie d’Alzheimer est une maladie aujourd’hui incurable.

Devant l’échec des traitements à visée curative, la recherche s’est logiquement tournée vers la prévention spécifique. Il s’agit de combattre la maladie de façon immunologique : c’est l’immunothérapie. C’est la piste la plus explorée à ce jour.

L’immunothérapie passive consiste à fabriquer des anticorps au laboratoire et à les injecter à un malade. On a essayé en utilisant des anticorps dirigés contre le peptide A bêta amyloïde (voir la dernière question). Les premiers essais se sont révélés décevants : les plaques amyloïdes régressent, mais au prix d’effets secondaires souvent importants ; de plus, l’état clinique ne se modifie pas et les dégénérescences neurofibrillaires continuent à progresser.

L’immunothérapie active consiste à faire fabriquer par le système immunitaire du malade de tels anticorps, c’est-à-dire dirigés contre le peptide A bêta amyloïde. C’est la vaccination. Mais elle s’est montrée aussi décevante que la précédente.

On a fini par se demander si le fait de cibler les peptides A bêta amyloïdes était bien pertinent, sachant que la régression des plaques amyloïdes ne suffisait apparemment pas à stopper la progression de la maladie. C’est la raison pour laquelle on se tourne vers une immunothérapie active ciblant, non pas les peptides A bêta amyloïdes, mais les protéines tau hyper phosphorylées (voir la dernière question).

 

Alors, qu’en est-il de ce projet de vaccin nommé UB-311 ?

United Neuroscience (UNS) est une société de biotechnologie qui travaille à la mise au point de thérapeutiques curatives et préventives vis-à-vis des maladies cérébrales. Il faut préciser que ce domaine est extrêmement porteur d’espoirs et que les sociétés de ce type sont nombreuses actuellement. Il existe une concurrence importante et on le comprend. C’est pourquoi les chercheurs ont tendance à publier leurs premiers résultats de plus en plus tôt, voire prématurément. Ce médicament UB-311 est un nouveau candidat vaccin (de plus) dirigé contre le peptide A bêta amyloïde.

 

Les différentes phases d’un essai thérapeutique

L’évaluation d’un nouveau médicament comporte plusieurs phases : la phase 0 ou étape préclinique évalue l’efficacité et la toxicité chez l’animal ; la phase I évalue la tolérance chez l’homme sain (ou déjà chez l’homme malade, dans certaines maladies très graves) ; la phase II évalue l’efficacité pharmacologique chez l’homme malade (uniquement sur quelques dizaines de patients : la phase II a recherche la dose minimale efficace ; la phase II b recherche la dose optimale) ; la phase III évalue l’efficacité thérapeutique, cette fois chez plusieurs centaines ou milliers de patients ; et la phase IV continue à évaluer le médicament après sa commercialisation (effets secondaires : pharmacovigilance ; stratégie thérapeutique).

La société United Neuroscience annonce que les résultats de la phase IIa de l’essai thérapeutique de son candidat vaccin UB-311 sont très encourageants : les objectifs principaux d'innocuité et d'immunogénicité ont été atteints à 96 %. Mais ces résultats sont bien sûr non statistiquement significatifs (phase IIa). Mei Mei Hu, président-directeur général d’UNS, a déclaré : « Ces premiers résultats suggèrent une réponse clinique et incitent au développement rapide de l'UB-311. »

 

Quelles sont limites de ce traitement aujourd'hui ?

C’est une annonce un peu prématurée : le candidat vaccin UB-311 dirigé contre le peptide A bêta amyloïde n’en est qu’à la phase IIa (voir la question précédente). Ce n’est pas le premier candidat vaccin contre la maladie d’Alzheimer à susciter de tels espoirs. Les précédents vaccins de ce type n’ont pas donné de résultats cliniques significatifs et ont au contraire eu pour effet secondaire très gênant la constitution d’un œdème du cerveau (du fait d’une réaction inflammatoire).

Mais il ne faut pas être défaitiste : nous surveillerons avec attention et intérêt les phases suivantes de l’essai thérapeutique de ce nouveau candidat vaccin. Peut-être sera-t-il performant ? Qui sait ? Il faut rappeler que le véritable but de ce candidat vaccin est de prévenir la maladie d’Alzheimer ou plutôt d’en stopper l’évolution à un stade précoce.

 

L'un des principaux suspects du déclenchement de la maladie désigné par l'étude est l'amyloïde. De quoi s'agit-il, et quelles sont les chances qu'il s'agisse vraiment de l'explication d'Alzheimer ?

 

Ce que l’on sait du processus pathologique à l’origine de la maladie

Au cours de la maladie d’Alzheimer, un peptidec’est-à-dire une petite protéine – qui est naturellement présent dans le cerveau s’accumule autour des neurones de façon anormale et y constitue à la longue des dépôts puis des plaques qui sont appelées « plaques séniles » ou « plaques amyloïdes ». Cette deuxième appellation vient du fait que ce peptide normal qui s’accumule anormalement est un peptide A bêta amyloïde. Les neurones sont comme étouffés par ces plaques qui vont finir par les faire mourir de façon inéluctable. Ce mécanisme n’est pas nouveau : on le connaît dans d’autres maladies qui frappent le cerveau, comme l’encéphalopathie spongiforme transmissible (maladie à prion) et la maladie de Parkinson. La formation de ces dépôts amyloïdes est considérée aujourd’hui comme le primum movens de la maladie d’Alzheimer. On en sait un peu plus à ce jour sur la façon dont ces plaques amyloïdes entraîneraient la mort des neurones : en les étouffant, elles y induiraient une réaction métabolique toxique, en l’occurrence une phosphorylationla fixation d’une molécule d’acide phosphorique grâce à une enzyme appelée kinase : processus biochimique habituelexcessive d’une protéine de structure, située à l’intérieur des neurones. Cette protéine est appelée protéine tau (protéine normale). Les protéines tau hyper phosphorylées s’accumuleraient à l’intérieur des neurones et y détermineraient une dégénérescence – donc intra-cellulaire – qualifiée de « neurofibrillaire », car on observe des micro filaments anormaux (ou micro fibrilles anormales) à l’intérieur des neurones malades. Ces éléments anormaux résulteraient de la dégénérescence de structures normales qui sont essentielles au métabolisme du neurone. Ce serait cette dégénérescence neurofibrillaire qui conduirait finalement à la mort du neurone. Cette hypothèse physiopathogénique – processus pathologique – est appelée la « cascade amyloïde », car elle considère que tout provient de la formation de dépôts amyloïdes.

Cette théorie est celle qui est actuellement admise dans la communauté scientifique et c’est elle qui sert de fondement aux travaux de recherche sur le traitement et la prévention de la maladie d’Alzheimer. Mais il est bien sûr toujours possible qu’elle soit revue et corrigée à la lumière de découvertes à venir.

 

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Stéphane Gayet
- 24/01/2019 - 18:41
Du gâtisme à la maladie d'Alzheimer
Avant que la maladie d’Alzheimer ne soit caractérisée, individualisée et ainsi dénommée, on parlait de démence sénile. Avant que la démence sénile ne soit ainsi dénommée, on parlait en effet de gâtisme, qui correspondait à des états très variables de perte progressive de la mémoire et du jugement. Ces progrès ont été accomplis grâce aux techniques performantes d’imagerie cérébrale et à l’étude anatomique, histologique, cytologique et immunologique des cerveaux de malades décédés.
cloette
- 24/01/2019 - 17:39
cette maladie :
Autrefois le gâtisme ? ( décrépitude physique et mentale )