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© ALAIN JOCARD / AFP
Santé
L'Agence nationale de sécurité du médicament s’inquiète des risques liés aux fluoroquinolones, des antibiotiques couramment utilisés pour des infections respiratoires
Publié le 14 décembre 2018
Des études cliniques montrent une association entre l’utilisation des fluoroquinolones et le risque d’anévrisme aortique.
Guy-André Pelouze est chirurgien à Perpignan.Passionné par les avancées extraordinaires de sa spécialité depuis un demi siècle, il est resté très attentif aux conditions d'exercice et à l'évolution du système qui conditionnent la qualité des soins.
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Guy-André Pelouze
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Guy-André Pelouze est chirurgien à Perpignan.Passionné par les avancées extraordinaires de sa spécialité depuis un demi siècle, il est resté très attentif aux conditions d'exercice et à l'évolution du système qui conditionnent la qualité des soins.
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Des études cliniques montrent une association entre l’utilisation des fluoroquinolones et le risque d’anévrisme aortique.

Atlantico : Qu’est ce qu’une Fluoroquinolone et pour quelles maladies cette classe d’antibiotiques est elle utilisée?

Guy-André Pelouze : C’est une classe d’antibiotique. Les quinolones sont utilisées en clinique humaine depuis les années 60 et depuis 1980 pour les fluoroquinolones (FQ).
Liste des FQ ayant une autorisation de mise sur le marché en France: 
- Ciflox / Ciprofloxacine / Bayer
- Izilox / moxifloxacine  / Bayer
- Tavanic / Levofloxacine / Sanofi
- Oflocet / Ofloxacine / Sanofi
- Peflacine / Péfloxacine / Sanofi
- Logiflox / Loméfloxacine / Biocodex
- Noroxine / Norfloxacine / MSD France
- Enoxor / Enoxacine / Pierre Fabre
- génériques de ces molécules
 
Les FQ sont prescrites pour des infections respiratoires, urinaires et générales.
Infections pour lesquelles les FQ sont le plus souvent prescrites:
-Infections du bas appareil urinaire: uréthrite, cystite, prostatite
-Infections du haut appareil urinaire: pyélonéphrites
-Infections des sinus
-pneumopathies
Les fluoroquinolones sont largement prescrites en milieu ambulatoire et ambulatoire et sont parfois utilisées pendant de longues durées dans la population gériatrique.


Pour quelles raisons l’ANSM a prévenu les médecins d’un risque aortique significatif avec les Fluoroquinolones et quel est ce risque ? 

L’ANSM et l’agence européenne du médicament réagissent aux résultats d’études cliniques récentes qui démontrent une association entre l’utilisation des FQ et le risque d’anévrisme aortique.

Qu’est ce qu’un anévrisme de l’aorte?
C’est une maladie de la paroi de l’aorte, le gros vaisseau qui sort du coeur et distribue des branches dans le thorax et l’abdomen pour alimenter les organes en sang oxygéné. La paroi malade se dilate sous la pression sanguine issue de la force d’éjection du coeur. Le tube aortique perd alors le parallélisme des bords. Cette dilatation est le plus souvent segmentaire conduisant petit à petit à la formation d’un anévrisme pouvant atteindre plusieurs fois le diamètre de l’aorte normale. Au delà d’un certain diamètre le risque de rupture est important et impose une réparation. La taille de l'aorte diminue avec l'éloignement de la valve aortique à la sortie du coeur. Le diamètre normal de l'aorte ascendante a été défini à <2,1 cm / m2 et celui de l'aorte descendante à <1,6 cm / m2. Soit pour un adulte mâle de 1,9 m2 de surface corporelle, respectivement 3,9 cm et 3 cm. La mesure du diamètre de l’aorte est accessible par échographie.

Comment la paroi se détériore-t-elle?
Elle est composée de plusieurs tuniques qui comprennent des cellules et une matrice faite de molécules dont les protéines fibrillaire. On dénombre: le collagène, l’élastine, la fibronectine, and la laminine (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26810/). La détérioration de la paroi aortique est le plus souvent liée au tabagisme et à l’hypertension artérielle. Dans des cas plus rares il s’agit d’une fragilité liée à la génétique de l’individu dont l’exemple le plus connu est la maladie de Marfan.

Comment les FQ peuvent détériorer la paroi aortique?
Ces molécules, les FQ sont déjà connues pour provoquer des tendinopathies et des ruptures tendineuses notamment du tendon d’Achille. C’est pourquoi elles sont contre-indiquées chez les sportifs et les patienst transplantés qui prennent des corticoides, mais aussi chez les personnes âgées. En réalité c’est le même mécanisme que celui qui conduit à des ruptures tendineuses. La paroi vasculaire est constituée de cellules et d’une matrice extracellulaire faites de différentes molécules et ces fibres notamment le collagène, qui constituent la solidité de la paroi. Sur le plan mécanique, il a été démontré que les fluoroquinolones régulent positivement (augmentent) la production de plusieurs enzymes qui détériorent les fibres collagène. Ces métalloprotéinases matricielles, y compris la métalloprotéinase 2, entraînent la dégradation du collagène de type I. Les types I et III sont les collagènes dominants dans la paroi aortique et la dégradation du collagène est impliquée dans la formation et la croissance des anévrismes aortiques car elle affaiblit la paroi qui ne peut soutenir le régime de pression sans se dilater. La Figure N°1 montre ces fibres qui constituent la matrice de solidité de la paroi de l’aorte.

Les fibres et leurs emplacements relatifs dans la paroi du vaisseau, en soulignant leur proximité avec les Cellules Endothéliales (Endothelial Cells), les Fibres Musculaires Lisses (Smooth Muscle Cells) et la lumière du vaisseau en haut.


Quelles sont les preuves cliniques?
Trois grandes études basées sur la population, menées au Canada, à Taiwan et en Suède, ont montré que l'incidence de l'anévrisme aortique et de la dissection était environ deux fois plus importante dans les 60 jours suivant l'utilisation de FQ par rapport à une exposition à d'autres antibiotiques. De plus, une utilisation prolongée de fluoroquinolone était associée à une incidence significativement plus élevée d'anévrisme et de dissection aortique. La dernière étude prospective suédoise sur le risque aortique des FQ présente un intérêt particulier: son protocole permet de comparer deux groupes de patients très proches quant au contexte infectieux qui a motivé la prescription d’antibiotique. 
À l'aide de registres nationaux suédois, la Suède ayant une seule caisse d’assurance maladie et un big data de soins particulièrement détaillé, cette étude a étudié le risque d'un premier diagnostic d'anévrisme ou de dissection aortique associé à un traitement par une FQ, défini comme une admission à l'hôpital ou aux urgences pour un anévrisme ou une dissection aortique, ou le décès en rapport. Les chercheurs ont comparé le risque de cet évènement défini comme événement final et critère principal dans une cohorte de 360 ​​088 épisodes de traitement appariés par score de propension avec des FQ et le même nombre d'épisodes de traitement avec un comparateur actif, l'amoxicilline un antibiotique qui n’occasionne pas d’effets secondaires au niveau des fibres collagène. Au cours de la période de suivi de 60 jours, l'utilisation de FQ a été associée à un risque accru d'anévrisme ou de dissection aortique (ratio de risque de 1,66; IC95% 1,12-2,46). Cela correspond à une différence absolue de 82 cas (IC à 95% 15-181) pour 1 million de traitements par FQ. Dans les analyses secondaires, l'association est liée à l'anévrisme aortique et non à la dissection.

L'association rapportée par Pasternak (Pasternak B, Inghammar M, Svanström H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018; 360:k678.) confirme et précise les résultats de deux études observationnelles précédentes. Sur le plan de la causalité elle est plausible d'un point de vue mécanique. Les FQ ont des propriétés non antimicrobiennes qui induisent la dégradation du collagène et d'autres composants structurels de la matrice extracellulaire en stimulant l'activité des métalloprotéinases matricielles et en réduisant la production de novo de collagène. Ces mécanismes sont impliqués dans l'association bien connue entre les FQ et la tendinopathie ou la rupture du tendon d'Achille.


Bien que l’augmentation absolue du risque soit faible, les résultats doivent être pris en considération compte tenu de l’usage généralisé des FQ. Aux États-Unis seulement, environ 30 millions de prescriptions de FQ sont délivrées chaque année en médecine ambulatoire.

Quelles conséquences en pratique?

Il est parfaitement licite d’adopter une politique de précaution dans l’attente d’études ultérieures dans d’autres pays. Compte tenu des résultats reproduits dans deux études depuis la première série (Lee CC, Lee MT, Chen YS, et al. Risk of Aortic Dissection and Aortic Aneurysm in Patients Taking Oral Fluoroquinolone. JAMA Intern Med 2015; 175:1839)  il convient de préférer l’utilisation d’un autre antibiotique chez les patients porteurs d’un AA. Si des fluoroquinolones sont utilisées pour des infections causées par des micro-organismes uniquement sensibles aux FQ chez des patients présentant un anévrisme aortique, une imagerie de l'anévrisme devrait être effectuée plus souvent qu'une fois par an, en particulier dans les 60 jours après le début du traitement par FQ, pour détecter une croissance accélérée de l'anévrisme. 


Il est obligatoire de fournir aux patients une information complète sur les risques des médicaments. Les patients qui prennent des FQ doivent être prévenus de ces complications potentielles au demeurant rares (risque absolu des déchirures et ruptures tendineuses: 15 à 20 accidents pour 100 000 avec ⅓ de ruptures tendineuses; risque absolu d’un anévrysme évolutif ou d’une dissection aortique nécessitant une hospitalisation: 120 pour 100 000 traitements par an). Mais ce risque absolu est calculé dans une population générale ce qui cache un fait important: les sportifs sont beaucoup plus sensibles comme le montre certaines études aux ruptures tendineuses et il est possible que parmi  les patients porteurs d’un AA le risque absolu soit beaucoup plus élevé... Est ce que par ailleurs ceux qui ont une maladie de la paroi aortique ou des ATCD familiaux d’AA sont prédisposés à ces évènements reste spéculatif .

Qu’est ce à dire? En conséquence en dehors d’infections graves pour lesquelles une FQ ou une association comprenant une FQ est indispensable il semble qu’il faille plutôt choisir une autre molécule et ne pas prescrire de FQ en première intention surtout sans antibiogramme.
Comment envisager de ne recourir aux FQ qu’en dernier recours en particulier cez les patienst ayant des facteurs de rsique aortiques? Des auteurs français ont étudié les variations géographiques de prescription des FQ en France. Elles sont importantes. En effet après ajustement en fonction de l’âge, il subsiste de grandes variations dans l’utilisation quantitative et qualitative des quinolones et des FQ dans les régions françaises. Ces variations étaient particulièrement importantes pour les fluoroquinolones antipneumococciques. Ces résultats, bien que non contrôlés pour d’éventuelles fluctuations épidémiques, suggèrent qu'il est possible d'améliorer la qualité de la prescription de quinolones dans certaines régions. Cette étude peut aider à identifier les domaines dans lesquels de telles actions permettraient de remplacer les FQ par d’autres molécules. Une meilleure utilisation des antibiotiques et des FQ en particulier y compris grace à des aides intelligentes ainsi que la prise en compte des antécédents en particulier grace au dossier médical électronique peuvent éviter ou diminuer la mortalité de ces complications graves.

Ces données récentes mettent en évidence l’importance des études de surveillance après mise sur le marché des médicaments. Il est difficile d’anticiper certaines complications médicamenteuses, c’est pourquoi l’investissement dans la recherche biomédicale et l’accès aux données de soins doivent être deux priorités de toute politique à propos du système de soins.

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Mots-clés :
Santé, médecine, ansm
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Dr Guy-André Pelouze
- 14/12/2018 - 10:28
La pharmacovigilance
Merci pour votre témoignage. Rapporter les effets secondaires des médicaments est essentiel. Pour autant, comme pour les causes de décès, on a rien sans rien.
La première solution c’est l’open data des données de soins. L’obstination de la sécu à ne pas ouvrir ses données est préoccupante ce d’autant que le bénéfice pour les patients est très supérieur au risque d’utilisation abusive de données anonymisées.
La deuxième solution est le dossier médical électronique.
Pas de chance notre assurance maladie, monopole d’État, a de grosses difficultés avec les nouvelles technologies de l’information et de la communication.
Dr Guy-André Pelouze
- 14/12/2018 - 10:28
La pharmacovigilance
Merci pour votre témoignage. Rapporter les effets secondaires des médicaments est essentiel. Pour autant, comme pour les causes de décès, on a rien sans rien.
La première solution c’est l’open data des données de soins. L’obstination de la sécu à ne pas ouvrir ses données est préoccupante ce d’autant que le bénéfice pour les patients est très supérieur au risque d’utilisation abusive de données anonymisées.
La deuxième solution est le dossier médical électronique.
Pas de chance notre assurance maladie, monopole d’État, a de grosses difficultés avec les nouvelles technologies de l’information et de la communication.
Ganesha
- 14/12/2018 - 10:13
Cas personnel, Statistiques
Comme le signale cet article, ce problème ''d’anévrysme aortique'' ne fait que s'ajouter à un autre effet secondaire bien connu des fluoroquinolones : les ruptures des tendons d'Achille.
C'est ce qui m'est arrivé : suite à un traitement avec cet antibiotique, j'ai développé une grosse boule, peu douloureuse, au niveau d'un de mes tendons d'Achille.
Ce qui a été le plus choquant, c'est que j'ai consulté deux professeurs d'orthopédie, l'un à l'hôpital Foch à Suresnes, l'autre à Ambroise Paré à Boulogne : tous les deux m'ont dit ''qu'ils ne savaient pas ce que j'avais'', et ils ne m'ont pas demandé si j'avais pris ce médicament.
J'ai dû finir par découvrir la vérité par moi-même.
Volonté d'éviter des ennuis au prescripteur, ou aux intérêts du fabricant ?
En tout cas, je ne suis donc pas repris dans les statistiques : le nombre réel de cas doit être beaucoup plus élevé !