33 000 morts dues aux bactéries résistantes aux antibiotiques : faut-il limiter drastiquement les prescriptions ?

Atlantico : Les bactéries résistantes aux antibiotiques ont fait 33 000 morts en Europe en 2015. Comment expliquer une telle hécatombe ?

Stéphane Gayet : On parle beaucoup de la résistance des bactéries aux antibiotiques ces dernières années. On présente ce sujet comme une alerte grave que personne n’entendrait. Tous les articles tiennent invariablement le même discours. Or, ces publications alarmistes occultent souvent des aspects pourtant essentiels de ce phénomène et qui plus est ont une forte tendance à déformer la réalité pour la présenter de façon plus inquiétante. Il est de ce fait nécessaire de rectifier les idées reçues à propos de la résistance de certaines bactéries aux antibiotiques. Huit idées reçues sont abordées dans les réponses aux questions.

Première idée reçue : Il y a d’un côté des bactéries sensibles aux antibiotiques et de l’autre côté les bactéries résistantes aux antibiotiques.

C’est une vision simpliste, qui est erronée. La résistance des bactéries aux antibiotiques est un phénomène au contraire nuancé à six niveaux. Du niveau le plus faible au niveau le plus élevé, on distingue en effet : le niveau 1, qui est la résistance naturelle ou systématique, et qui caractérise les souches bactériennes dites sauvages, en d’autres termes celles qui n’ont encore jamais été mises en contact avec un antibiotique par l’homme ; le niveau 2 qui est la résistance aux antibiotiques dite habituelle ou courante ; le niveau 3, la multirésistance aux antibiotiques (souches de bactéries multirésistantes ou BMR) ; le niveau 4, qui est la haute résistance aux antibiotiques (souches bactériennes hautement résistantes, appelées BHR) ; le niveau 5, l’ultra résistance aux antibiotiques (souches de bactéries dites ultrarésistantes ou BUR) ; enfin, le niveau 6 qui est appelé pan résistance ou également toto résistance aux antibiotiques (souches bactériennes dites pan ou toto résistantes : BPR ou BTR).

Plus précisément, chaque cas de résistance d’une souche de bactérie aux antibiotiques est caractérisé par le nombre d’antibiotiques auxquels cette souche résiste et pour chacun d’eux le degré de résistance à cet antibiotique, qui n’est pas non plus binaire, car cette résistance peut être : faible (sensibilité diminuée) ; de degré moyen ; de haut degré ; totale ou majeure. Le degré de résistance d’une souche bactérienne à un antibiotique donné peut être exprimé quantitativement par le diamètre de l’inhibition exercée par un petit disque imprégné de cet antibiotique, placé sur une gélose entièrement envahie par la souche bactérienne étudiée.

On le voit, la résistance des bactéries aux antibiotiques est tout sauf un phénomène de type binaire : elle est au contraire particulièrement graduelle et en outre il n’existe pas de niveau 0 de résistance bactérienne. Mais on parlera parfois de bactérie résistante aux antibiotiques par commodité.

Deuxième idée reçue : Lors d’une infection par une souche bactérienne douée d’un niveau élevé de résistance aux antibiotiques ou antibiorésistance, on est démuni pour la traiter.

Nous avons en France, ainsi que dans la plupart des pays développés et industrialisés, un tel éventail d’antibiotiques qu’il est rare d’être démuni. Une infection par une souche dont la résistance est de niveau 3 (BMR) ne pose pas de problème de traitement le plus souvent. Quand il s’agit d’une souche de niveau 4 (BHR), le traitement est délicat, mais il reste assez peu fréquent d’être en réelle difficulté thérapeutique. Mais ce n’est plus le cas d’une souche de niveau 5, sans parler d’une infection par une souche de niveau 6 qui est dramatique.

Troisième idée reçue : Les bactéries qui sont douées d’un niveau élevé d’antibiorésistance constituent une menace grave pour toute la population.

Cette idée reçue ne correspond pas non plus à la réalité. Les trois facteurs de dangerosité d’une souche bactérienne sont sa pathogénicité, sa résistance physique ainsi que chimique et sa résistance aux antibiotiques. La pathogénicité d’une souche bactérienne se compose de sa virulence (capacité de se multiplier rapidement dans les tissus pour les envahir puis les détruire, grâce à des mécanismes de résistance vis-à-vis de notre système immunitaire de défense) ainsi que sa toxinogénèse (capacité de sécréter des toxines bactériennes qui sont des poisons biologiques agissant selon le cas de façon locale, régionale ou générale).

Or, on constate très souvent que les souches bactériennes ayant un niveau de résistance aux antibiotiques élevé ont en même temps une faible pathogénicité. De fait, les personnes qui développent une infection grave à une souche bactérienne résistante aux antibiotiques sont des malades particulièrement fragiles (très jeunes enfants, personnes âgées et autres malades considérablement affaiblis par une maladie ou un accident graves et les prises en charge généralement agressives qu’ils nécessitent). À l’inverse, on constate bien souvent que les souches bactériennes à haut potentiel pathogène restent en même temps sensibles à de nombreux antibiotiques. En d’autres termes, les souches de bactéries résistantes aux antibiotiques constituent essentiellement une menace pour les malades très fragiles et non pas pour la population générale, du moins dans la très grande majorité des cas.

Quatrième idée reçue : On enregistre chaque décès résultant d’une infection grave par une souche bactérienne résistante aux antibiotiques, ce qui produit des statistiques fiables.

C’est on ne peut plus faux. Une infection liée à une bactérie résistante aux antibiotiques est dans l’immense majorité des cas une infection nosocomiale (c’est-à-dire liée aux soins dans un établissement de santé). Malgré le décret (2001, 2005) sur le signalement obligatoire des infections nosocomiales répondant à certains critères (dont le décès), elles sont très loin de faire l’objet d’un enregistrement systématique (ou signalement interne) en établissement de santé, car il y en a en réalité beaucoup trop (mais la majorité des cas a une gravité faible).

De plus, quand un malade meurt avec une infection liée à une souche de bactérie résistante aux antibiotiques, il ne meurt en réalité pas que de cette infection : le phénomène infectieux semble être la maladie qui emporte le malade, alors qu’elle est – quand c’est une infection à bactérie résistante aux antibiotiques, en général de faible pathogénicité – le coup de grâce qui abat une personne déjà très diminuée par d’autres maladies graves. Pour le dire d’une autre façon, lorsqu’un malade meurt avec une infection nosocomiale liée à une souche de bactérie résistante aux antibiotiques, il est réducteur et même souvent inapproprié de dire qu’il meurt de cette infection. Il faut calculer un pourcentage d’imputabilité de l’infection au décès, ce qui est compliqué. Prenons l’exemple d’un détenu politique, qui est fragilisé par des conditions inhumaines de détention prolongée et par une torture, puis qui présente une intoxication alimentaire dont il meurt. L’intoxication alimentaire n’est que le coup de grâce mais qui parait à première vue la cause de sa mort.

Par ailleurs, il existe un brouillage des données bactériologiques concernant les bactéries résistantes aux antibiotiques. L’identification de la résistance d’une souche de bactérie aux antibiotiques est effectuée par le laboratoire de microbiologie à partir d’un prélèvement. Or, les prélèvements pratiqués en hospitalisation concernent à la fois les sujets infectés et les sujets simplement colonisés (porteurs sains sans infection). Si l’on se base sur les données des laboratoires ou les résultats bactériologiques se trouvant dans le dossier des malades, il est fort risqué de faire un amalgame des sujets colonisés avec les sujets vraiment infectés.

En somme, la vérité à propos du nombre de personnes décédées d’une infection à bactérie résistante aux antibiotiques est qu’il n’est pas le fait d’un comptage issu d’un enregistrement, mais uniquement d’une estimation savante dont beaucoup de paramètres sont vraiment très approximatifs et donc contestables. On donne ainsi au grand public un nombre qui paraît en première approche effrayant, mais sans lui donner les indispensables clefs de décryptage.

Comment fonctionne cette résistance des bactéries aux antibiotiques ?

Les mécanismes de résistance bactérienne aux antibiotiques sont fort diversifiés. Ils varient en fonction des espèces bactériennes et des antibiotiques. Il arrive qu’un même mécanisme de résistance soit présent chez des espèces différentes d’une même famille bactérienne. Il est très fréquent qu’un même mécanisme de résistance concerne plusieurs antibiotiques au sein d’une même famille d’antibiotiques. Ce domaine de la bactériologie est en effet devenu riche et complexe.

La résistance d’une souche bactérienne à un antibiotique donné est régie par au moins un gène, c’est-à-dire une unité fonctionnelle de l’ADN bactérien ; l’ADN concerné peut être, soit l’ADN génomique ou encore chromosomique (cette résistance est dès lors transférable à la descendance), soit au contraire de l’ADN plasmidique (non chromosomique : résistance qui est essentiellement transférable à d’autres bactéries se trouvant à proximité).

Les principaux mécanismes de résistance des bactéries aux antibiotiques sont les suivants : les pores de la paroi bactérienne par lesquels un antibiotique pénètre peuvent se fermer à cet antibiotique et l’empêcher de pénétrer ; un antibiotique qui a franchi la paroi bactérienne peut être rejeté à l’extérieur par une sorte de pompe (efflux) ; la bactérie peut produire une enzyme qui inactive un antibiotique ou souvent plusieurs antibiotiques d’une même famille (pénicillinase, céphalosporinase, bêtalactamase, carbapénémase…) ; le récepteur bactérien de la cible de l’antibiotique peut se modifier, ce qui l’empêche de se fixer sur elle et d’agir.

Les avancées de la recherche peuvent-elles permettre de supplanter cette résistance ? Quel est le risque à long terme ?

Cinquième idée reçue : La résistance des bactéries aux antibiotiques est un phénomène qui est irréversible et implacable.

La résistance de certaines souches de bactérie aux antibiotiques est un simple phénomène d’adaptation de ces souches à l’environnement bactérien. Les bactéries doivent à tout prix se multiplier : c’est leur objectif fondamental. En tout lieu, une bactérie cherche à survivre et à se reproduire aussi vite que possible. Une bactérie n’est rien, une population bactérienne est une entité significative et agissante. Les antibiotiques s’opposent à la multiplication des bactéries et menacent donc leur survie. Les bactéries doivent donc se défendre contre ces poisons biologiques. Pour y parvenir, elles trouvent des parades à l’action antibiotique : ce sont les mécanismes de résistance aux antibiotiques.

Mais, de la même façon qu’une tortue terrestre n’a plus aucun avantage sur les rongeurs de sa taille lorsque leurs prédateurs communs disparaissent (chacal, renard, fennec, etc.), les bactéries résistantes aux antibiotiques n’ont plus d’avantage sur les autres dès l’instant où leur environnement ne comporte plus d’antibiotique. Or, en biologie, c’est une règle assez générale que l’acquisition d’un avantage se fasse au détriment de telle ou telle faculté. Les bactéries résistantes aux antibiotiques sont souvent peu pathogènes : voilà un exemple. Ce qui revient à dire qu’en l’absence durable d’antibiotiques dans leur milieu, les bactéries qui leur résistent n’ont pas tendance à perdurer et laissent peu à peu la place aux autres.

En d’autres termes, dès que la pression de sélection par les antibiotiques cesse ou baisse, les bactéries résistantes aux antibiotiques ont tendance à s’effacer peu à peu, et cela en partie du fait de la compétition exercée par les autres bactéries dans un microbiote donné.

Sixième idée reçue : La recherche en matière de nouveaux antibiotiques n’accomplit pas de progrès aujourd’hui et se trouve donc en panne face à l’antibiorésistance.

La recherche en matière d’antibiothérapie est toujours très active. Elle paraît toutefois moins productive qu’elle ne l’a été, car la diminution de sa rentabilité financière est aujourd’hui peu incitatrice pour les laboratoires de recherche privés.

Mais de nouvelles molécules voient le jour, de nouvelles pistes de traitement sont explorées et la recherche n’est pas en panne. Cependant, étant donné le haut niveau d’exigence qui s’applique aujourd’hui à la pharmacopée et la pharmacovigilance, beaucoup de molécules sont éliminées lors de leur développement. Toutefois, pour pallier cette difficulté, on essaie à présent de redonner de la puissance à des antibiotiques auxquels des souches de bactérie sont devenues résistantes, en les couplant à d’autres molécules dont le but est de protéger l’action de l’antibiotique (cheval de Troie qui permet de tromper la bactérie et ainsi permettre à l’antibiotique de la pénétrer et d’y exercer son action tueuse ; inhibiteurs des enzymes de bactérie qui inactivent certains antibiotiques…).

En somme, les chercheurs ne sont pas du tout à court d’idées en matière de recherche en antibiothérapie, mais les contraintes actuelles de la recherche contribuent à diminuer son efficacité. Alors que les bactéries s’adaptent assez rapidement (souvent en quelques mois) à un nouvel antibiotique.

Mais le scénario catastrophe selon lequel on risque de se retrouver complètement démuni face à une infection bactérienne est très peu crédible. Certes, il y aura forcément toujours des malades très affaiblis qui mourront d’infection bactérienne provoquée par une souche très résistante, mais le problème de santé de ces personnes est beaucoup plus leur terrain très déficient que la survenue d’une infection bactérienne qui est presque inéluctable dans ces conditions.

Faut-il limiter le nombre d'antibiotiques prescrits ? Une mesure à l'échelle nationale suffirait-elle ?

Septième idée reçue : La résistance des bactéries aux antibiotiques est essentiellement due à la consommation de ces produits en médecine humaine.

On a beaucoup dit et redit que la résistance des bactéries aux antibiotiques était due au mésusage de ces médicaments en pathologie humaine. Mais on a complètement occulté les tonnes d’antibiotiques qui sont administrés aux animaux d’élevage destinés à l’alimentation. Les veaux, porcelets, poulets et autres volailles, agneaux et poissons (liste non exhaustive) en reçoivent de grandes quantités depuis des décennies. Longtemps donnés pour leur effet favorable sur la prise de poids graisseuse (par une action sur le microbiote intestinal), les antibiotiques sont aujourd’hui donnés de façon systématique pour prévenir les épidémies meurtrières qui menacent les élevages intensifs en promiscuité. Or, ces antibiotiques sont souvent retrouvés dans nos assiettes du fait notamment du non-respect de certaines règles d’abattage. Avec la mode de la cuisson douce à basse température, certains antibiotiques ne sont pas inactivés et ingérés par les humains sous forme active. Ce phénomène est très important quantitativement et probablement qualitativement, mais totalement occulté. On peut parfois ingérer également directement des bactéries résistantes aux antibiotiques s’il s’agit de chair ou d’abats peu ou pas cuits. Une très grande partie des colonisations et des infections à bactérie résistante aux antibiotiques de l’homme s’explique ainsi, mais on ne culpabilise que les médecins et les malades mal observants de leur antibiothérapie.

Il ne s’agit pas de prendre moins d’antibiotiques à tout prix, mais de les prendre mieux. Trop de traitements sont diminués ou interrompus par les malades et trop de traitements ont des doses trop faibles d’antibiotique. L’idéal serait de toujours commencer par une bithérapie, c’est-à-dire un double traitement pour éviter la sélection de souches résistantes. Mais cette pratique est coûteuse, plus à risque de toxicité et donc délicate.

Huitième idée reçue : On prescrit nettement trop d’antibiotiques en France et beaucoup de prescriptions sont injustifiées comme celles en présence d’une infection virale.

Il est schématique et inexact de dire qu’en présence d’une infection virale un antibiotique est inutile. Cette conception est simpliste. Une infection virale des voies aériennes supérieures ou inférieures fait le lit d’une infection bactérienne. C’est patient dépendant : certains sujets aux bonnes défenses immunitaires ne font en général pas de surinfection bactérienne lors d’une infection virale, d’autres au contraire en font une systématiquement. Il faut donc chez ces derniers prescrire un traitement antibiotique, souvent avant les tout premiers signes cliniques de surinfection bactérienne.

À force de culpabiliser les médecins avec les antibiotiques, on a vu réapparaître de graves cas d’infection à streptocoque A et à staphylocoque doré, ainsi qu’à d’autres bactéries très pathogènes qui ne faisaient pratiquement plus parler d’elles.

Pour conclure, l’utilisation des antibiotiques est complexe et concerne tant la médecine que l’élevage animal destiné à l’alimentation. Des mesures simples ne peuvent pas permettre de ralentir la progression de la résistance bactérienne aux antibiotiques. Il s’agit plus de mieux utiliser les antibiotiques que de s’acharner à en réduire la consommation. L’observance de mauvaise qualité par les patients est souvent en cause ; or, un antibiotique pris à dose trop faible ou interrompu trop tôt favorise la résistance des bactéries. De nombreux médecins se trouvent également désemparés face aux contraintes croissantes exercées par l’assurance maladie sur les prescriptions et face à la complexité très sous-estimée de l’antibiothérapie. Ces médicaments que sont les antibiotiques ont été longtemps banalisés. Il est nécessaire de mieux expliquer leur mode d’action et leurs règles de prise que de se borner à imposer des mesures simples qui non seulement fonctionnent mal mais peuvent être dangereuses.