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Les fantastiques promesses de la médecine foetale.
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Les fantastiques promesses de la médecine foetale : maladies génétiques, hémophilie, allergies, demain les traitements commenceront avant même la naissance
Publié le 06 mars 2015
Injecter une molécule dans le sang d'une mère enceinte pour modifier le système immunitaire de l'enfant qu'elle porte, pour traiter une maladie génétique rare, un diabète ou une allergie : voilà la piste thérapeutique développée par une équipe de chercheurs de l'INSERM, et mise en pratique sur les souris. Un processus expérimental, mais plein d'espoirs.
Sébastien Lacroix-Desmazes est chercheur en immunopathologie et immunointervention therapeutique à l'INSERM, ainsi qu'au Centre de Recherches des Cordeliers. Il a dirigé une étude sur les embryons de souris afin de traiter l'un des symptômes...
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Sébastien Lacroix-Desmazes est chercheur en immunopathologie et immunointervention therapeutique à l'INSERM, ainsi qu'au Centre de Recherches des Cordeliers. Il a dirigé une étude sur les embryons de souris afin de traiter l'un des symptômes...
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Injecter une molécule dans le sang d'une mère enceinte pour modifier le système immunitaire de l'enfant qu'elle porte, pour traiter une maladie génétique rare, un diabète ou une allergie : voilà la piste thérapeutique développée par une équipe de chercheurs de l'INSERM, et mise en pratique sur les souris. Un processus expérimental, mais plein d'espoirs.

Atlantico : Vous avez récemment dirigé une expérience, au sein de l'INSERM, où vous êtes parvenu à injecter des molécules à des embryons de souris, en gestation dans l'utérus de leurs mères. Une expérimentation qui avait pour but de facilier le traitement de l'hémophilie, avant même la naissance du bébé, et qui pourrait avoir d'intéressantes applications thérapeutiques. Comment fonctionne ce processus et en quoi est-il inédit ?

Sébastien Lacroix-Demazes : Tout d’abord, il faut savoir que l’hémophilie est une maladie qui est due à l’absence d’une protéine, appelée facteur VIII, dans le sang. Cela entraîne un déficit de coagulation du sang chez le patient. Le traitement de l’hémophilie est compliqué, car la maladie génère l’apparition d’un anticorps anti-facteur VIII, cette protéine thérapeutique que l’on injectera au malade. Par cette expérience, ce que l’on a démontré, chez la souris du moins, c’est que l'on peut empêcher l’apparition de ces anticorps qui neutralisent le facteur VIII. Or, ces anticorps rendent la vie des patients très compliquée car, à cause d’eux, on ne peut plus traiter efficacement les saignements qui ne coagulent pas. A cela, il faut ajouter que les traitements sont chers. Traiter ce problème est donc bénéfique pour la vie des patients, mais aussi en termes de santé publique.

L’originalité de l’approche réside dans le fait qu’on a créé des molécules surnommées "chimériques" : c’est-à-dire que d’un côté on a la molécule qui nous intéresse, envers laquelle on veut induire une tolérance, et de l’autre côté on a un morceau de l’immunoglobuline (des anticorps). Ce morceau d’anticorps, injecté dans le sang de la maman, se fixera sur un récepteur présent sur le placenta et permettra la traversée du placenta. La partie constante de l’anticorps, appelée FC, a été fusionnée au Facteur VIII, la protéine qui est absente chez les patients atteints d’hémophilie A. Sur le placenta, il y a des récepteurs, qui se nomment FCRN, et qui vont reconnaître spécifiquement le FC de cet anticorps : ceux-là vont permettre la traversée du placenta par le FC et c’est comme cela que les anticorps de la maman passent chez le bébé à la fin de la grossesse. Finalement, on a juste exploité un mécanisme naturel, notre molécule a donc traversé le placenta, et s’est retrouvée dans l’organisme du bébé, dans le cas de cette expérimentation chez la souris. Pour résumer simplement : on injecte une molécule dans le sang de la maman, elle traverse le placenta, et elle se retrouve dans le sang du bébé. C’est une méthode qui marche avec n’importe quelle molécule qu’on aura couplé avec le FC.

C’est inédit car, à ma connaissance, personne n’avait encore testé cette approche, faire passer une protéine chez le bébé en la couplant de cette façon afin de modifier le système immunitaire de l’enfant à naître. L’originalité de l’approche réside dans le fait d’exploiter ce passage placentaire naturel. Cela n’avait jamais été fait.

Avant ces travaux, il y a une dizaine d’années, une expérience avait réussi à faire rentrer une enzyme chez le bébé par la même voie. Le but n’était pas de modifier le système immunitaire mais de corriger l’absence d’une enzyme. Cela marchait tant que la protéine était injectée chez la souris, elle passait, corrigeait puis était éliminée et l’effet s’arrêtait. Notre expérience a un effet à long terme. Cela rentre dans l’organisme du fœtus, change son système immunitaire, afin de le rendre tolérant, même après la naissance, jusqu’à sept ou huit semaines d’âge.

Il faut s’avoir que cela ne guérit pas l’hémophilie au sens propre, mais empêche une complication du traitement. Les souris resteront hémophiles, auront donc une coagulation anormale en cas de blessure. A noter que le plus souvent il ne s’agit pas de saignements extérieurs, mais plutôt intérieurs, au niveau des articulations par exemple. Pour empêcher ces saignements il faut injecter la molécule qui est absente, le fameux facteur VIII. Les souris sont toujours hémophiles, mais au moins ne saignent plus. Le facteur VIII ne sera pas produit mais injecté. Le défaut génétique n’est pas corrigé, ils devront toujours recevoir du facteur VIII. Celui-là peut être injecté par intraveineuse, de façon assez classique, souvent les patients en reçoivent tous les deux ou trois jours pour prévenir les accidents hémorragiques. L’intérêt de l’expérience est d’influer sur le système immunitaire pour que les patients ne produisent pas d’anticorps neutralisant le médicament. Ce qu’on espère, c’est que cet effet sera acquis pour toute la vie. Il y a donc une visée thérapeutique concrète et applicable à l’humain qui motive cette expérience.

On imagine qu'on pourrait avoir un effet préventif sur d'autres maladies génétiques grâce à ce procédé de traitement des embryons. Quelles applications peut-on imaginer ?

Nous avons testé le cas de l’hémophilie A, celle induite par l’absence du facteur VIII. Mais il existe aussi l’hémophile B, qui est encore plus rare, et qui, elle, dépend du facteur IX, qui peut aussi être la cible d’anticorps produits par le patient.

On peut aussi imaginer une application sur la maladie de Pompe, qui se caractérise par l’absence de production d’une enzyme, l’alpha-glucosidase, générant un problème de toxicité pour les cellules musculaires, et les bébés meurent si l’on ne les traite pas dans les premiers mois. On peut donc leur injecter l’enzyme pour les protéger, mais il y a encore un risque que les bébés répondent avec des anticorps contre l’enzyme, et notre approche rentrera en ligne de mire. Après ces deux maladies, j’imagine que toutes les maladies génétiques peuvent être concernées.

D’ailleurs, un de mes collègues de l’INSERM, Roberto Malone, applique ce processus chez les souris atteintes d’un diabète de type 1, la forme auto-immune. Au lieu de se servir, comme nous, du facteur VIII, il s’est servi de la pro-insuline, qu’il a couplée à un fragment des anticorps, il a donné cela aux souris en gestation. En regardant le développement du diabète chez les bébés, il a observé qu’ils étaient protégés contre ce type de diabète. Les maladies auto-immunes sont donc également concernées, et là on pourrait carrément les traiter en empêchant leur apparition. On pourrait également penser, par exemple à la sclérose en plaques.

Sans être d'origine génétique, les allergies apparaissent tôt chez les bébés et peuvent être dangereuses. On pourrait imaginer qu'en sensibilisant l'embryon aux allergènes, on pourrait éviter ces allergies. De façon prospective, que peut-on imaginer en ce sens ?

Si on connaît l’allergène et que l’on est sûr que le bébé développera cette allergie, alors on peut penser à appliquer cette méthode. C’est toujours le même principe de tolérisation du système immunitaire. La seule chose est qu’il ne me semble pas qu’il existe des marqueurs prédictifs d’allergies in utero.

Sur le principe ça serait faisable, mais difficilement rentable car trop cher : il faudrait traiter tout le monde alors qu’une infime proportion des gens développent l’allergie. Du point de vue scientifique, c’est certainement possible.

Quelles sont les autres applications à court, comme à long terme, de vos découvertes ? Peut-on en imaginer une application grand public ?

A mon avis, le public concerné par la découverte est avant tout celui qui est touché par les maladies rares. Ca ne touche donc pas le plus large des publics, mais c’est pourtant très important car ce sont des maladies pour lesquelles, en général, il n’existe pas de traitement et qui ont un coût élevé en termes de santé publique. C’est pour cela qu’il y a des appels d’offre, de l’INSERM par exemple, spécialement ciblés sur ces maladies rares.

Concrètement, pour revenir au cas de l’hémophilie : pendant la grossesse on peut prédire si l’enfant sera hémophile ou pas grâce des tests génétiques, mais aussi si le bébé aura de forts risques de produire une réponse immunitaire contre le médicament. Si tel est le cas, pendant le troisième semestre de grossesse, au moment où le système immunitaire du bébé fini de se développer, on pourra injecter à la maman la molécule dont je vous parlais, et «tolériser» le bébé. Après la naissance, lorsqu’on lui donnera du facteur VIII pour corriger les saignements, il sera tolérant au médicament.

Il reste pourtant quelques barrières à une mise en place concrète du protocole. La première reste avant tout le coût. Ensuite, il existe un médicament pour l’hémophilie à base de facteur VIII - FC, or pour notre expérience nous avons seulement utilisé des parties, et je pense que la molécule entière est trop grosse pour passer le placenta. Il faudrait vérifier qu’il puisse passer le placenta, qu’il soit sans danger pour la maman, qu’il n’induise pas de thromboses car il agit sur la coagulation, et qu’il n’induise pas de réponse immunitaire chez la mère. Si ces trois problèmes sont réglés, on peut tout à fait imaginer une application chez l’homme. Une méthode non invasive et très efficace, voilà ses avantages.

Les manipulations de l'être humain dès le stade embryonnaire sont l'un des grands enjeux bioéthiques de notre siècle. Manipuler les embryons humains, comme ceux des souris, ne représente-t-il pas une problématique morale ?

Je pense que quand on parle de manipulations du fœtus, ce sont surtout les aspects génétiques qui sont concernés, les essais pour modifier les cellules. Nous, nous n’intervenons pas du tout sur le matériel génétique du bébé, nous ciblons simplement son système immunitaire. De ce point de vue-là, c’est tout à fait acceptable. Des modifications du système immunitaire, il en existe plein chez l’homme et elles ne posent pas vraiment de problèmes, par exemple la désensibilisation aux allergies par la peau. Nous nous agissons selon la même logique mais par anticipation, via la mère.

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